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eLife:微型多肽能够恢复小鼠的心脏功能

来源:本站原创 2018-12-02 16:30

2018年12月2日 讯 /生物谷BIOON/ --根据eLife的一项研究,研究人员发现了一种可以恢复小鼠正常心脏功能的微肽分子。这种分子通过防止钙调节失调和心脏重塑起作用,并且可能是治疗心力衰竭的有希望的新基因治疗靶标。

在导致心力衰竭的许多过程中,钙引起的破坏最为突出。钙进出细胞的活动可以使心肌收缩和放松。一种名为SERCA的钙泵控制着钙质的流动,但该分子的作用在心力衰竭中受损,先前研究已经提出增强SERCA的活性可以保持心脏收缩性并治疗心力衰竭。


(图片来源:CC0 Public Domain)

“我们的实验室最近发现了一种名为Dwarf Open Reading Frame(DWORF)的微肽,它直接与SERCA结合并增强其活性,”美国德克萨斯大学西南医学中心的博士后研究员Catherine Makarewich解释道。 “在这项研究中,我们探索了高水平DWORF的治疗潜力,作为增加SERCA活性和改善心力衰竭心脏收缩性的一种方法。”

该团队之前的工作表明,DWORF通过取代抑制SERCA的分子起作用,称为受磷蛋白(PLN)。为了进一步研究这一点,他们设计小鼠在心脏中具有更高水平的DWORF和/或PLN,然后研究其效果。

他们发现工程小鼠和正常小鼠具有相似的心脏功能和结构,但设计为具有更高水平的DWORF的小鼠显示出增强的钙循环。相反,来自具有较高PLN水平的小鼠的心肌细胞显示相反的并且具有降低的收缩性。在设计为具有高水平DWORF和PLN的小鼠中,完全阻止了过量PLN的不良反应,表明DWORF可以保护其免于其病理活性。

为了进一步研究这个问题,研究小组研究了扩张型心肌病小鼠体内DWORF水平升高的影响 - 这是一种心脏变大且无法正常抽吸的情况。当通过超声心动图研究时,具有心肌病的小鼠在心脏的左心室中具有降低的收缩能力,如较低的射血分数(每次收缩从心室射出的血液量)所示。相比之下,DWORF水平较高的小鼠左心室功能明显改善。完全去除DWORF的小鼠的热功能下降甚至比患有心肌病的正常小鼠更多。

高水平的DWORF还能够有效缓解了小鼠心室扩大室壁变薄和心肌细胞体积增加等发病标志性特征。心脏中瘢痕组织的积聚也是肌病的特征,而在DWORF水平升高的小鼠中可以防止这种情况。总之,结果表明DWORF可以预防小鼠心肌病的功能和结构效应。

“以前恢复SERCA以防止心力衰竭的尝试都没有成功,因为他们专注于提高SERCA本身的水平,”资深作者,西南医学中心干细胞研究教授Eric Olson解释道。 “我们相信DWORF水平的提高可能更为可行,DWORF分子的小尺寸可能使其成为心力衰竭基因治疗药物的有吸引力的候选者。”(生物谷Bioon.com)

资讯出处:Micropeptide restores heart function in mice

原始出处:Catherine A Makarewich et al, The DWORF micropeptide enhances contractility and prevents heart failure in a mouse model of dilated cardiomyopathy, eLife (2018). DOI: 10.7554/eLife.38319 

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