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2018年7~11月挑战常规的突破性研究

来源:本站原创 2018-11-29 23:53

2018年11月29日/生物谷BIOON/---很多教科书中的理论知识及日常生活中的传统观点仅限于目前科学家们的研究结果,然而随着时间推进,科学研究在不断在发展的同时,一些新的研究成果也会层出不穷,很多教科书中的观点也会被覆盖更新,很多传统认知也会被替换。为此,小编针对2018年7~11月发生的挑战常规的研究进行一番梳理,以飨读者。

1.Cell:挑战常规!细胞膜并不类似于液体,其实更类似于半固体
doi:10.1016/j.cell.2018.09.054


长期以来,科学家们一直认为,细胞膜的作用类似于粘性的液体,这意味着构成它的脂质分子被卡在细胞膜的平面上,但是在这个平面内,这些分子能够四处移动。人们已开展了一些实验,在这些实验中,对位于膜中的跨膜蛋白进行标记,并且能够观察到它们四处扩散,不过这些实验通常是利用“合成(synthetic)”膜开展的。鉴于细胞膜类似于液体,如果拉扯它的一侧,它就会流动,直到张力再次保持平衡。人们认为这种张力扩散是非常快的,而且这可能是细胞从细胞膜的一部分向它的另一部分发送信号的一种方式。不过,尽管很多研究已提出细胞膜以这种方式发挥作用,但是很少有实验证据来支持这一点。
图片来自Cell, doi:10.1016/j.cell.2018.09.054。

在一项新的研究中,美国哈佛大学化学与化学生物学教授Adam Cohen、Cohen实验室博士后研究员Zheng Shi及其团队推翻了关于细胞膜的液体性质及其对张力作出反应的方式的常规观点,发现细胞膜实际上更接近于像吉露果子冻(Jell-O)这样的半固体。相关研究结果于2018年11月1日在线发表在Cell期刊上,论文标题为“Cell Membranes Resist Flow”。

这些研究人员开展了一个非常简单的实验,在这个实验里,他们在机械执行器(mechanical actuators)上设置两个探头。他们在细胞膜的两个地方上用力拉动细胞膜,测量了张力,没有观察到任何张力耦合。因此,他们按照他们想要的方式拉动细胞膜的一端,然而细胞膜的另一端没有任何反应。随后,他们让细胞膜与细胞的其他部分分离开来,利用这种游离的细胞膜做了同样的实验,结果他们观察到完美的张力耦合。这意味着相比于与细胞的其他部分保持在一起的细胞膜,与细胞其他部分分离开来的细胞膜存在着显著的不同。

2.Cell:挑战常规!真核生物基因组周期性竟由突变导致
doi:10.1016/j.cell.2018.10.004


自从21世纪初人类、小鼠和果蝇等生物的基因组序列为人所知以来,一些科学家们就已注意到由腺嘌呤(A)和胸腺嘧啶(T)组成的碱基对在基因组中的比例具有明显的周期性。事实上,在基因组中,每隔10个碱基对观察到A/T碱基对存在的几率就会增加。这种周期性与DNA缠绕核小体的方式有关。科学家们给出的解释是自然选择有利于A/T碱基的出现,这些因为这两种碱基为DNA结构提供更大的灵活性,从而允许DNA缠绕在组蛋白上形成核小体。

在一项新的研究中,来自西班牙巴塞罗那生物医学研究所(IRB Barcelona)的研究人员通过研究突变在3000多种人类肿瘤样品中的分布,观察到这些突变也每隔10个DNA碱基对积累一次。相关研究结果发表在2018年11月1日的Cell期刊上,论文标题为“Somatic and Germline Mutation Periodicity Follow the Orientation of the DNA Minor Groove around Nucleosomes”。

突变周期性的产生是因为包装在核小体内部的DNA的结构有利于易于损伤和修复的区域的出现。因此,这些区域更容易发生突变。

接下来,这些研究人员将注意力转向人类和植物中的从一代传递到另一代的突变。他们发现这些遗传性突变也每隔10个碱基对积累一次。

鉴于这个关于核小体如何影响DNA突变的新发现,这些研究人员推断它还可能解释真核基因组序列中这种神秘的周期性的产生。

3.Cell:挑战常规!揭示肥胖导致肝癌的一种新机制
doi:10.1016/j.cell.2018.09.053


大多数患上肝癌的肥胖者首先产生非酒精性脂肪性肝病(non-alcoholic fatty liver disease, NALFD),随后是更严重的非酒精性脂肪性肝炎(non-alcoholic steatohepatitis, NASH)。这可能导致肝硬化和肝功能衰竭,在某些情况下会导致肝癌

然而,在一项新的研究中,来自澳大利亚莫纳什大学等研究机构的研究人员以小鼠模型和人体活组织为研究对象,证实肥胖人群患上肝癌的一种新的途径并不依赖于NASH或肝硬化的产生。鉴于欧洲和美国的当前指南将测试肥胖者是否患有肝癌局限在肝硬化患者身上,这意味着可能还有一群有患上肝癌风险的人未接受过这种癌症的筛查。相关研究结果于2018年10月25日在线发表在Cell期刊上,论文标题为“Obesity Drives STAT-1-Dependent NASH and STAT-3-Dependent HCC”。论文通信作者为莫纳什大学莫纳什生物医学发现研究所的Tony Tiganis教授。
图片来自Cell, doi:10.1016/j.cell.2018.09.053。

根据Tiganis教授的说法,鉴于现有的关于肝癌产生途径的观点被推翻,还需要开展更多的研究来更好地理解肥胖与肝癌之间的关联。这项新的研究揭示在产生NASH-肝硬化的肥胖小鼠中,肥胖-NASH-肝硬化途径是由一种名为STAT-1的蛋白触发的。然而,在那些没有产生NASH的情况下患上肝癌的小鼠中,它们的肝癌是由一种不同的称为STAT-3的蛋白触发的。

4.Science子刊:挑战常规!自闭症患者大脑中的GABA受体密度是正常的
doi:10.1126/scitranslmed.aam8434


长期以来,科学家们一直认为自闭症谱系障碍(autism spectrum disorder, ASD)是由大脑中的激发和抑制之间的某种不平衡引起的。特别是,已有研究指出抑制性神经递质γ-氨基丁酸(GABA)控制的信号,不论是低水平的GABA还是低水平的GABA受体,都是与众不同的。

在一项新的研究中,Murphy团队与来自瑞典卡罗林斯卡研究所的Jacqueline Borg团队使用放射性标记的示踪剂对15名左右的ASD患者和相同数量的非自闭症受试者大脑中的GABA-A受体进行标记,随后利用PET扫描获取这些参与者的大脑图像。他们还特地对15名左右的ASD患者和相同数量的非自闭症受试者进行了试验性研究,筛选了感兴趣的GABA-A受体α5亚基。最后,他们在三种不同的ASD小鼠模型中使用放射自显影而不是PET扫描研究了这些受体的水平。他们发现GABA-A受体密度在ASD患者和非自闭症受试者之间是没有差异的,而且在小鼠中也发现了类似的结果。相关研究结果发表在2018年10月3日的Science Translational Medicine期刊上,论文标题为“GABAA receptor availability is not altered in adults with autism spectrum disorder or in mouse models”。

5.Nat Commun:挑战常规!揭示致命性尼帕病毒的组装秘密
doi:10.1038/s41467-018-05480-2


在一项新的研究中,来自加拿大英属哥伦比亚大学和美国康奈尔大学的研究人员发现致命性的尼帕病毒(Nipah virus)和其他的类似病毒以一种更加随意的方式进行自我组装。这一发现可能允许科学家们开发出更有效的疫苗和排除很多抵抗这些病毒的方法。相关研究结果近期发表在Nature Communications期刊上,论文标题为“A stochastic assembly model for Nipah virus revealed by super-resolution microscopy”。论文通信作者为英属哥伦比亚大学化学教授Keng Chou。

尼帕病毒有三种结构蛋白:一种提供结构支持的基质蛋白,以及两种能够让这种病毒与宿主细胞结合并融合在一起的包膜蛋白。科学家们认为,基质蛋白“招募”包膜蛋白,发出某种信号,这样它们就能够在细胞膜上连接在一起,从而成为一种功能性的病毒。人们试图找出这一信号,以便希望找到破坏这个过程的方法。

然而,Chou和他的团队观察到包膜蛋白倾向于随机地散布在细胞膜上。他们如今相信当这些蛋白被整合到病毒中时,它们是随意地被获取的。这会比之前设想的更快地产生病毒颗粒,但是许多基质蛋白根本不会获取这些包膜蛋白,因而就不会成为功能性的病毒。

6.Cell:挑战常规!细胞周期的G1期和G2期是非常类似的
doi:10.1016/j.cell.2018.03.065


我们体内的细胞通过一个四阶段过程进行增殖:在G1期间,细胞首先增加它们的质量并为DNA复制作好准备;在S期间,它们复制DNA;接下来,在G2期间,它们检查重复DNA的保真度并组装细胞分裂所需的材料;最终,在有丝分裂期间,它们对复制的染色体进行排列并进行分裂。从一个阶段过渡到下一个阶段是受到严格调节的,需要组装和分解各种蛋白复合物来执行许多不同的功能,包括提供细胞周期进展的分子检查点。

长期以来,科学家们认为细胞周期的G1期和G2期处于不同的调节控制通路中,但是在一项新的研究中,来自新加坡科技研究局(A*STAR)分子与细胞生物学研究所的Pär Nordlund及其同事们推翻了这个观点。他们发现在细胞周期的G1期和G2期中形成的蛋白复合物是非常类似的,这提示着当细胞没有活跃地复制遗传物质或进行自我分裂时,它本能地存在着一种默认的生化操作模式。相关研究结果近期发表在Cell期刊上,论文标题为“Modulation of Protein-Interaction States through the Cell Cycle”。
图片来自Cell, doi:10.1016/j.cell.2018.03.065。

Nordlund和他的同事们分析了在细胞周期的4个阶段过渡期间在人血细胞中发现的所有蛋白之间的相互作用状态的动态变化。他们使用了Nordlund团队之前开发出的一种技术,即细胞热转移测定(Cellular Thermal Shift Assay, CETSA),它能够让科学家们区分哪些蛋白独立地存在着,哪些蛋白位于蛋白复合物中。

他们鉴定出750多种蛋白在细胞周期的某个时刻形成复合物或独立存在着。然而,大多数这些发生变化的蛋白相互作用状态在细胞周期的S期和有丝分裂期间发生,而不在细胞周期的G1期和G2期发生。

7.Nat Genet:挑战常规!揭示人细胞中的CRISPR-Cas9基因编辑竟通过范可尼贫血通路发生
doi:10.1038/s41588-018-0174-0


在一项新的研究中,来自美国加州大学伯克利分校的研究人员发现人们对Cas9酶切割DNA后细胞如何修复基因组作出的假设是错误的。这一发现有助深入了解为何CRISPR-Cas9基因编辑在几乎所有细胞中都能很好地发挥作用(尽管不会在所有细胞中都取得同样的成功)。 它可能有助于人们提高细胞将新的DNA片段插入到基因组---比如利用正确的DNA序列替换有害的突变---中的效率和对CRISPR-Cas9基因编辑加以调整以便获得期望的结果。相关研究结果发表在2018年8月的Nature Genetics期刊上,论文标题为“CRISPR–Cas9 genome editing in human cells occurs via the Fanconi anemia pathway”。

当许多经证实起着重要作用的基因被沉默时,同源介导修复发生的频率显著下降。令人吃惊的是,这些基因也参与一个之前认为并不参与CRISPR修复的重要修复通路。

这个修复通路涉及21种不同的蛋白,它被称为范可尼贫血通路,这是因为如果编码这些蛋白的基因中的任何一个遭受破坏,那么人们就会患上范可尼贫血,这是一种罕见但严重的遗传性疾病,在这种疾病中,骨髓不能够产生足够的新的血细胞。它与出生缺陷和高的癌症 风险(包括童年时患上白血病的几率为10%)有关。很少有范可尼贫血患者活到30岁以上。

这个通路已被人们所知和研究了数十年,但是人们普遍认为它修复一种特殊的DNA损伤:DNA链间交联(DNA interstrand crosslink):一条DNA链上的核苷酸与相邻DNA链上的核苷酸紧密地结合在一起,这会干扰DNA复制并经常杀死细胞。Corn指出,科学家们在20世纪80 年代就报道了同源介导修复与范可尼贫血通路之间的关联性,但这一点被人们忽视或误解了。

Richardson说,“基于我们的研究,我们认为范可尼贫血通路在修复其他类型的DNA损伤中起着重要的作用,不过最好将它理解为一种修复双链DNA断裂的通路。在Cas9进行编辑后,如果你想插入新的DNA序列,那么范可尼贫血通路是必需的。”

然而,范可尼贫血通路在修复CRISPR断裂中的重要性让人对一些计划用于疾病治疗的CRISPR疗法本身提出质疑。在没有活性的范可尼贫血通路的情形下,在Cas9切割DNA后,细胞可能无法利用正常的基因替换发生突变的基因。

事实上,范可尼贫血通路的活性水平可能会影响CRISPR在特定细胞中插入DNA的效率。这些研究人员得出结论:尽管非同源末端连接是双链DNA断裂发生后的默认修复机制,但范可尼贫血通路与它竞争,并且更高的范可尼贫血通路活性导致更多的同源介导修复和更少的非 同源末端连接发生。

8.Nature:挑战常规!揭示一些乳腺癌和卵巢癌对PARP抑制剂产生耐药性的新机制
doi:10.1038/s41586-018-0324-7


一种非常复杂的治疗一些乳腺癌和卵巢癌的方法就是使用一类叫做PARP抑制剂的药物。PARP抑制剂旨在利用对发生某些突变的肿瘤特别致命的缺陷。然而,这种靶向癌症治疗方法有时会失败,科学家们迫切地想要知道其中的原因。

如今,在一项新的研究中,美国洛克菲勒大学的Titia de Lange教授及其团队对这种耐药性机制提供了新的认识,并且为抵抗这种耐药性提供了新的希望。他们发现了由基因BRCA1发生的错误引发的一些癌症逃避旨在杀死它们的定制药物的分子机制。这一发现也挑战了之前针对这些PARP抑制剂成功地或未能给患者带来益处的机制作出的猜测。相关研究结果于2018年7月18日在线发表在Nature期刊上,论文标题为“53BP1–RIF1–shieldin counteracts DSB resection through CST- and Polα-dependent fill-in”。
图片来自Laboratory of Cell Biology and Genetics at The Rockefeller University。

为了准备修复发生断裂的DNA分子,首先需要切断双螺旋DNA的一条链。人们之前猜测53BP1会阻止这种切断。按照这种思维,一旦53BP1丢失,那么缺乏BRCA1的细胞就会突然获得修复DNA断裂的能力。在实验中,de Lange团队证实53BP1发挥着不同的作用。这些研究人员发现53BP1反而有助于通过重写从这些松散的DNA链中切下的DNA片段来抵消这种切断过程。在经过PARP抑制剂治疗的BRCA1缺陷癌症中,53BP1的这种重写功能导致错误的DNA修复和癌细胞死亡。然而,其中的一些癌细胞因失去53BP1而成功地逃避治疗。de Lange团队的这项研究解释了仅这种变化如何让它们存活下去。

9.Clin Obesity:逆转常规认知!仅仅肥胖或并不会增加个体的死亡风险!
doi:10.1111/cob.12263


日前,一项刊登在国际杂志Clinical Obesity上的研究报告中,来自约克大学的科学家们通过研究发现,代谢健康肥胖且并无其它代谢风险因素的患者或许死亡率/风险并不会增加;本文研究结果能够影响我们对肥胖和健康之间关联的理解。

研究者表示,与血脂异常、高血压糖尿病本身不同,这些因素与个体较高的死亡风险相关,然而对于单一的肥胖而言或许并非如此。文章中,研究人员对来自5项队列研究中的54089名男性和女性进行研究,研究者将参与者归类为单独肥胖或与一种代谢因子聚集组,单独血糖、血压或血脂升高或与肥胖或其它代谢因素聚集组,研究人员将每组研究对象与正常体重且没有任何代谢风险因子的人群进行对比来观察每一组研究对象中有多少人会发生死亡。

当前的体重管理指南认为,BMI超过30kg/平方米的个体就应该减肥了,这就提示,如果你患有肥胖,甚至不携带其它风险因子的话,那么你都是不健康的人群,研究者发现,每20名肥胖个体中就有1人不存在其它机体的代谢异常。

10.Science子刊:改写教科书!重新确定抗体IgM的结构
doi:10.1126/sciadv.aau1199


在一项新的研究中,来自日本东京大学的研究人员通过利用计算机图像分析和现代的电子显微镜成像揭示了一种至关重要的称为免疫球蛋白M(IgM)的免疫蛋白的结构,从而为未来开发出针对从癌症到神经系统疾病的一系列疾病的更加有效的药物提供了可能性。相关研究结果发表在2018年10月10日的Science Advances期刊上,论文标题为“The IgM pentamer is an asymmetric pentagon with an open groove that binds the AIM protein”。论文通信作者为东京大学的Toru Miyazaki和Satoko Arai。

IgM是免疫系统的一个重要的组成部分。这些研究人员利用IgM的人类版本和小鼠版本对天然的IgM的结构进行了验证。他们认为IgM如今应当被理解为形状像不完整的六边形,或者像是有楔形缺口的五边形。Miyazaki说,“我们将不得不改写教科书。”(生物谷 Bioon.com)

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