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抗癌药物epacadostat遭遇临床失败促使人们重新思考如何测试免疫疗法

来源:本站原创 2018-11-26 22:24

2018年11月26日/生物谷BIOON/---一种曾经有前景的抗癌药物遭遇令人吃惊的失败让一些研究人员认为这个领域在接受激活免疫系统的疗法方面步伐迈得太快[1]。

这种称为epacadostat的药物阻断一种称为IDO的蛋白[2]。如果不加以控制的话,这种蛋白会抑制免疫细胞的功能。早期的临床试验表明当与现有的增强身体抗肿瘤免疫反应的治疗方法相结合时,这种药物可成为一种抵抗某些晚期癌症的有力武器。但是,一项针对epacadostat的大型对照研究因这种药物未能显示益处在今年4月便停止了。
Epacadostat (INCB024360)是一种有效的选择性吲哚胺 2,3-双加氧酶(IDO1)抑制剂。

如今,一位协助开展这种药物的首批临床试验中的一些的研究人员表示,人们太快地将它推进到大型临床研究中,而且对于其他的正在开发的癌症免疫疗法也是如此。美国芝加哥大学肿瘤学家Jason Luke 在上周在美国华盛顿特区举办的癌症免疫治疗协会(Society for Immunotherapy of Cancer)会议上表达了他的担忧,他说,“人们现在问我,'什么事让你如此兴奋?'我说,‘不幸的是,几乎没有’,这是因为几乎所有这一切都没有做好。”

药物epacadostat由位于美国特拉华州威明斯顿市的Incyte公司制造。早期针对这种药物的小型临床试验数据引起研究人员的关注。

Luke回忆起一位患有晚期癌症的临床试验参与者,他是如此虚弱以至于他很难前往诊所。从接受第一剂epacadostat治疗开始,这名男性患者表现出病情改善。但是Luke如今将这些益处归因于这项临床试验中一种与epacadostat一起使用的药物:一种已被批准的称为派姆单抗(pembrolizumab)的免疫治疗药物,其中由派姆单抗由位于美国新泽西州凯尼尔沃思(Kenilworth)镇的默沙东公司制造。

在今年4月份Incyte公司和默沙东公司报道了一项更大规模的联合使用epacadostat和派姆单抗的临床试验遭遇失败之后,其他的公司宣布它们正在停止它们自己的开发阻断IDO蛋白的抗癌药物的项目。Luke说,“这个领域完全消失了”,他指出曾经有1000多名参与者被招募来参加各种IDO抑制药物的研究。

美国纪念斯隆-凯特琳癌症中心癌症免疫学家Felipe Campesato说,这种失败应当给其他癌症研究人员敲响了警钟。“我们能够将这一挑战视为改进的机会,这也许是这个领域的一个转折点。”

吸取教训

Luke说,回顾过去,科学家们对epacadostat的作用机制并不十分了解。他们也没有找到一种可能选择出最有可能对这种治疗作出反应的参与者的测试方法。有关epacadostat单独发挥作用的数据是很少的,而且基于没有对照组的临床研究数据,就将这种药物投入到大型临床试验中。

Luke说,“我们的步伐迈得太快了。我认为我们仅是偏离了药物开发的基本原则。” 如今,他担心其他的正在进入大型临床试验阶段的抗癌药物和免疫治疗药物联合使用。在华盛顿特区举办的癌症免疫治疗协会会议上,研究人员展示了一种由位于美国加州旧金山市的Nektar公司制造的称为NKTR-214的实验性药物的数据。在一项小型的初始临床试验中,当与另一种免疫治疗药物联合使用时,这种药物在63%的参与者中产生了反应。但是,在一项稍大一点的临床试验中,这种反应率降低至仅53%。

Nektar公司正在开展一项大型随机临床试验,以作为批准申请的一部分。Luke希望这种药物能够很好地发挥作用,但是根据IDO抑制药物的开发经历,他看到了一些相同的警示标志。

Nektar公司首席科学官Jonathan Zalevsky说,NKTR-214临床试验的数据与已被批准的免疫治疗药物组合使用的临床试验数据相当,而且具有更少的副作用。他补充道,在NKTR-214联合治疗的临床试验中,24%的参与者已观察到他们体内的癌症的所有迹象都消失了。

美国投资银行Cowen的分析师Chris Shibutani研究生物制药公司的研发支出。他说,公司急于进行大规模临床试验的部分原因是激烈的竞争,都想成为下一个开发免疫治疗药物的公司。他说,“我们认为免疫肿瘤学显然是生物制药领域最为关注的焦点。这种激烈的竞争正在加剧这种紧迫程度,而且在某种程度上,这个行业倾向于非常有进取心的的---存在着过于激进的风险。”

Shibutani指出,与epacadostat一样,NKTR-214迄今仅在缺乏对照组的临床试验中进行过测试。在过去,研究人员通常会在进行大规模试验之前开展一项小型对照研究。但是,他说,他们越来越多地采用更快的更小的缺乏对照组的临床试验,这是因为研究人员、公司和监管机构都在努力将医学发现更快地转化为临床试验

Luke说,这种转化速度需要与严谨保持平衡。他说,“我们仍然想要步伐迈大些。我们仅想要以一种我们有信心是有科学依据的方式推进药物开发。”(生物谷 Bioon.com)

参考资料:

1.Heidi Ledford. Cancer drug's stumbles prompt calls to rethink how immune therapies are tested. Nature, Published Online: 19 November 2018, doi: 10.1038/d41586-018-07445-3.

2.Heidi Ledford. Next-generation cancer drugs boost immunotherapy responses. Nature, Published Online: 02 June 2017, doi:10.1038/nature.2017.22092.
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