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Nature:汉坦病毒肺综合征死亡率高达40%!新研究鉴定出汉坦病毒入侵宿主细胞所需的受体

来源:本站原创 2018-11-25 08:19

2018年11月25日/生物谷BIOON/---汉坦病毒(hantavirus)引起严重的有时是致命性的呼吸道感染,但是它们如何感染肺细胞一直是个谜。在一项新的研究中,来自美国、荷兰、德国、加拿大、法国、智利和奥地利的研究人员报道汉坦病毒通过让一种称为原钙黏蛋白-1(protocadherin-1, PCDH1)的细胞表面受体暴露出来而侵入肺细胞中。剔除肺细胞上的这种受体让实验动物高度抵抗汉坦病毒感染。这些发现表明靶向PCDH1可能是抵抗一种抵抗致命性的汉坦病毒肺综合征(hantavirus pulmonary syndrome, HPS)的有用策略。相关研究结果发表在2018年11月22日的Nature期刊上,论文标题为“Protocadherin-1 is essential for cell entry by New World hantaviruses”。论文通讯作者为荷兰癌症研究所的Kartik Chandran博士和Thijn R. Brummelkamp博士、美国陆军传染病医学研究所的John M. Dye博士和美国犹他州立大学的Zhongde Wang博士。
图片来自Nature,doi:10.1038/s41586-018-0702-1。

新出现的威胁

HPS于1993年首次被发现。迄今为止,美国共报告了728例HPS病例,主要发生在这个国家西部各州的农村地区。Chandran博士说,“尽管汉坦病毒感染很少见,但是由于气候变化导致全球气温升高,预计在未来几十年HPS病例还会增加。而且我们对这种可能性毫无准备。”

通过吸入来自受感染啮齿动物的尿液、粪便或唾液的汉坦病毒,这种病毒就可传播给人类。HPS的早期症状包括疲乏、发烧和肌肉酸痛,一周后左右还会出现咳嗽和呼吸急促。根据美国疾病控制预防中心(CDC)的数据,HPS的死亡率大约为40%。目前还有没有针对这种疾病的药物或疫苗可用。Chandran博士补充道,“我们的研究结果为汉坦病毒感染如何产生以及如何预防或治疗这些感染提供了新的见解。”

检测病毒入侵点

在寻找能够引起汉坦病毒感染的宿主因子时,这些研究人员进行了“功能丧失”遗传筛选,以便确定敲除特定细胞基因是否能够阻止汉坦病毒入侵。这种筛选让基因PCDH1备受瞩目,其中这个基因编码在细胞膜上发现的蛋白受体PCDH1。引人注目的是,人们之前就已发现PCDH1参与人类呼吸功能和肺部疾病,但是并不知道它是否在汉坦病毒或任何其他病毒感染中发挥作用。

为了证实PCDH1在汉坦病毒感染中发挥作用,这些研究人员将它从人肺内皮细胞中剔除。这些细胞对在北美和南美发现的两种主要的引起HPS的汉坦病毒---辛诺柏病毒(Sin Nombre virus)和安第斯病毒(Andes virus)---的感染产生高度的抵抗性。至关重要的是,叙利亚金仓鼠(用于汉坦病毒研究的主要啮齿动物模型)经基因改造后缺乏PCDH1受体后,对安第斯病毒引起的感染和肺部损伤产生很大的抵抗性。相反之下,大多数具有这种受体的对照动物死于这种病毒感染。Dye博士说,“我们的研究结果确定了在出现了HPS关键特征的动物模型中,PCDH1在汉坦病毒引起的肺部感染中起着关键作用。”

这些研究人员还确定了在PCDH1蛋白中,汉坦病毒直接识别的的特定部分,这就使得这个蛋白区域成为药物开发的一个有希望的靶点。事实上,他们已构建出对PCDH1的这个区域具有高度亲和力的单克隆抗体,这些抗体能够与肺内皮细胞结合,从而保护它们免受安第斯病毒和辛诺柏病毒感染。正在进行的研究正在动物中评估这些抗体是否抵抗汉坦病毒感染及其引起的疾病。

令人关注的是,在欧洲和亚洲以及偶尔在美国引起严重肾脏疾病的另一组汉坦病毒并不需要PCDH1受体进行感染。论文共同第一作者、美国阿尔伯特-爱因斯坦医学院助理教授Rohit Jangra博士说,“这些病毒还有其他的迄今为止仍然未知的途径来入侵细胞。”(生物谷 Bioon.com)

参考资料:

Rohit K. Jangra, Andrew S. Herbert, Rong Li et al. Protocadherin-1 is essential for cell entry by New World hantaviruses. Nature, 22 November 2018, 563(7732):559–563, doi:10.1038/s41586-018-0702-1.

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