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2018年8-11月中国科学家重要研究成果解读!

来源:本站原创 2018-11-23 23:06

本文中,小编整理了2018年8月-11月中国科学家们取得的部分重要研究成果,分享给大家!

【1】Science:重大突破!我国科学家从结构上揭示酵母核糖核酸酶P加工tRNA前体机制

doi:10.1126/science.aat6678  doi:10.1126/science.aav4743

作为一种通用酶,核糖核酸酶P(RNase P)是一种通用核酶,已在生命的三个王国中发现。它加工tRNA前体(pre-tRNA)的5'端。RNase P是一种核糖核蛋白复合物,由单个具有催化能力的RNA组分和可变数量的蛋白组成。与仅含有一种小蛋白辅因子的细菌RNase P不同的是,古细菌RNase P和真核生物细胞核中的RNase P已进化出相当复杂的蛋白亚基:古细菌中有5种蛋白亚基,真核生物中有9~10种。这种tRNA前体加工反应可通过包括四个不同事件的动力学反应机制来加以描述:(1)RNase P (E)快速地和可逆地结合到pre-tRNA (S)上,从而形成一种初始的RNase P-pre-tRNA复合物(ES);(2)一种构象变化让这种ES复合物以一种镁离子依赖性的方式发生异构化而产生一种具有催化能力的构象异构体(ES*);(3)切割磷酸二酯键;(4)pre-tRNA的5'端前导序列快速解离下来,让成熟tRNA限速释放。

然而,尽管进行了广泛的生物化学和遗传学研究,但是对真核生物细胞核中的RNase P而言,它的蛋白组分的作用以及这些蛋白组分复杂性增加的原因仍然是未知的。仍然未知的是,作为底物的 tRNA前体,尤其是它的5'端前导序列,如何被真核生物RNase P识别;在催化上起着重要作用的镁离子在活性位点中是如何配位的;什么化学机制是切割pre-tRNA 5'端的化学机制是什么。高分辨率的真核RNase P结构是解答这些关键问题所必需的。

【2】Science:重大发现!我国科学家揭示人IgG1的一种常见变体增强自身免疫反应

doi:10.1126/science.aau3775

诸如全身性红斑狼疮(systemic lupus erythematosus, SLE)之类的自身免疫疾病的一个常见特征是存在高滴度的自身抗体。这些自身抗体导致免疫复合物形成、炎症和组织病变。将自身反应性B细胞维持在静止状态在阻止自身免疫反应中起着至关重要的作用。也因此,正常情形下阻止免疫球蛋白G(IgG)阳性的自身反应性B细胞的免疫检查点成为人们高度关注的对象。

在一项新的研究中,中国科学院、清华大学、北京大学、华中科技大学和南京医科大学的研究人员报道了东亚人群中存在一种常见的人IgG1单核苷酸多态性(SNP):hIgG1-G396R。这种SNP是由人IgG1的396位点上的甘氨酸(Gly)残基替换为精氨酸(Arg)残基导致的,这种SNP与全身性红斑狼疮呈正相关,在全身性红斑狼疮患者中大量存在,并伴有病情加重。在小鼠中,对应的SNP为Gly390→Arg(G390R),即小鼠IgG1的390位点上的甘氨酸(Gly)残基被替换为精氨酸(Arg)残基。相关研究结果发表在2018年11月9日的Science期刊上。

【3】Science:我国科学家新力作!从结构上揭示分枝杆菌能量代谢机制

doi:10.1126/science.aat8923

在一项新的研究中,中国科学院生物物理研究所的饶子和(Zihe Rao)院士、Quan Wang研究员、孙飞(Fei Sun)研究员及其同事们分离出耻垢分枝杆菌(Mycobacterium smegmatis)的呼吸链超级复合物(respiratory supercomplex),并且利用低温电镜(cryo-EM)技术在3.5 ?的分辨率下可视化观察它的三维结构。这种细菌与结核分枝杆菌存在着密切的亲缘关系,而且是一种用于研究许多细菌物种的流行模型。这种详细的结构揭示出电子如何在一种迄今为止观察不到的过程中在细胞内传递。相关研究结果于2018年10月25日在线发表在Science期刊上。

通常,在细胞呼吸期间,能量来源(糖、脂肪酸和氨基酸)的氧化与电子受体(氧气、硫、硝酸盐和硫酸盐)的还原偶联在一起,从中可获得化学能来合成三磷酸腺苷(ATP)和驱动细胞反应。在有氧细胞呼吸中,这种化学能的产生方式是当电子供体通过电子传递链(electron transport chain, ETC)传递到末端电子受体时产生一种称为质子动力势(proton motive force, PMF)的跨膜质子梯度,这种质子动力势可驱动ATP合成。在这项新的研究中,这些研究人员揭示了酶之间的电子传递存在直接关联性,这代表着一种新的呼吸链催化模式。

【4】Nature:重磅!我国同济大学科学家发现cGAS在细胞核中竟促进肿瘤产生

doi:10.1038/s41586-018-0629-6

2012年,环GMP-AMP合酶(cyclic GMP–AMP synthase, cGAS)的发现引发了科学探究的风暴,迄今为止,科学家们已针对它发表了500多份研究出版物。在正常条件下,DNA被紧密地包装在细胞核中并受到保护。DNA没有理由会在细胞周围自由移动。当DNA片段最终逃离细胞核并进入细胞质中时,这通常表明存在着一些不祥之兆,比如来自细胞内的损伤或来自侵入细胞内的病毒或细菌的外来DNA。在所有哺乳动物中,cGAS都是通过检测处于错误位置的DNA来发挥作用的。这些错误定位的DNA先以染色体的形式进行自身封装而在细胞质中形成“微核(micronuclei)”。然而,微核最终趋于破裂,将裸露的DNA释放到细胞质中。

cGAS蛋白通过识别这种处于错误位置的DNA而发挥作用。在正常情形下,它在细胞中处于休眠状态。但是一旦cGAS检测到DNA存在于细胞核外面,它就突然起作用。它产生另一种化学物质---一种被称作cGAMP的第二种信使,从而引发一种分子链反应,结果就是提醒细胞中的DNA异常存在。在这种信号级联反应结束时,细胞要么得到修复,要么因损坏到无法修复的地步,它就会自我破坏。细胞的健康和完整性取决于cGAS能够将无害的DNA和外来DNA或在细胞遭受损伤和应激期间释放出的自身DNA区分开来。

【5】Cell:重磅!中国科学家开发出有望根治成人恶性脑瘤的新疗法!

doi:10.1016/j.cell.2018.09.038

sGBM(secondary glioblastoma,继发性胶质母细胞瘤)是一种罕见的成年人脑瘤,每年的该病的发生率为百万分之二至百万分之五,比如以香港的750万人口为参照的话,那么每年将会有超过15人被诊断为继发性胶质母细胞瘤,这种肿瘤起初是从包围脊柱和大脑的神经细胞周围低级别的神经胶质瘤(LGG)开始发生的,患者的5年生存率低于10%。

目前研究人员利用名为替莫唑胺(TMZ)的化疗药物来治疗继发性胶质母细胞瘤,而该疗法首先在欧洲被开发,而且在21世纪初期开始被广泛使用,药物替莫唑胺会诱发肿瘤细胞出现非特异性的DNA损伤,从而抑制肿瘤再生和扩散。然而历史和患者数据显示,接受替莫唑胺治疗的继发性胶质母细胞瘤患者几乎总是会出现病情复发的状况,而且肿瘤所表现出的突变会让肿瘤躲避第二轮替莫唑胺的治疗,并对化疗产生耐受性,因此研究人员就需要寻找更好的治疗手段。

【6】JAMA Psych:突破性发现!中国科学家开发出消除戒毒痛苦的新方法

doi:10.1001/jamapsychiatry.2018.2383

近日,来自南京大学和上海交通大学医学院的研究人员通过联合研究发现,将非侵入脑刺激技术应用于戒断初期的成瘾患者可以有效改善戒毒过程中的痛苦、焦虑、失眠等症状,相关研究成果以短篇研究的形式刊登于国际杂志JAMA Psychiatry上,这项研究是社会工作与脑科学交叉学科研究的重要进展,也为脑科学技术应用于司法领域提供了新的应用路径。

南京大学的研究者表示,中国目前在册吸毒人员超过200万,估计的总吸毒人数为1300-1500万。“毒难戒、瘾难除”有两大根源,一是毒品产生的极度愉悦感难以摆脱,二是毒品产生不断使用的需求和依赖,一旦戒断非常痛苦。对于吸毒者脱毒后的戒断症状,国内外一直没有特别好的办法,仅有部分替代药物或镇静药物可以用以缓解治疗。合作团队在以往的工作中,已发现针对特定大脑皮层区域的精准非侵入经颅磁刺激,可以增强吸毒者的控制能力,削弱冲动和暴力行为,降低他们对毒品的渴求,逐步摆脱对极度愉悦感的诱惑。

【7】Science子刊:我国第四军医大学研究人员在人体临床试验中证实利用来自乳牙的干细胞可再生牙髓组织

doi:10.1126/scitranslmed.aaf3227

有时候孩子会摔倒,他们的牙齿遭受重击。将近一半的儿童在童年时遭受牙齿损伤。当这种损伤影响未成熟的恒牙(permanent tooth)时,它会阻碍血液供应和牙根发育,从而导致 “死”牙。

到目前为止,标准的治疗方法需要开展根尖诱导形成术(apexification)来促进进一步的牙根发育,但它并不能替换因牙齿损伤而失去的组织,即便在最好的情况下,它也会导致牙根异常发育。

在一项新的临床研究中,来自中国第四军医大学的研究人员和美国宾夕法尼亚大学的研究人员指出遭受这类损伤的儿童存在着一种更加有前途的治疗方法:使用从他们的乳牙(baby tooth)中提取出的干细胞。相关研究结果近期发表在Science Translational Medicine期刊上。

【8】Cell Stem Cell:重磅!我国科学家在全球首次实现哺乳动物孤雄生殖

doi:10.1016/j.stem.2018.09.004

在过去十年左右的时间里,科学家们已通过操纵印记基因组区域---在那里,DNA的表观遗传修饰将某些基因的表达限制在一个亲本的拷贝中---培育出由两只雌鼠作出遗传贡献的小鼠幼仔。如今,在一项新的研究中,来自中国科学院动物研究所、中国科学院干细胞再生医学创新研究院、中国科学院大学和东北农业大学的研究人员对之前通过利用两只雌鼠培育出看似能够正常生长的小鼠(所产生的这些小鼠能够活到有它们自己的幼仔)的研究进行改进。他们采用一种类似的策略构建出由两只雄鼠产生的胚胎,不过它们的后代在出生后不能够存活很长时间。相关研究结果于2018年10月11日在线发表在Cell Stem Cell期刊上。

荷兰拉德堡德大学生物学家Hendrik Marks(未参与这项研究)说,“这基本上是首项研究表明你能够利用两只雄鼠产生小鼠后代。”众所周知,基因组印记是比较重要的,这是因为在此之前构建双母本胚胎(bimaternal embryo,也称双母亲胚胎)和双父本胚胎(bipaternal embryo,也称双父亲胚胎)是比较困难的,他补充道,“但是如今[这些作者]实际上能够产生这些小鼠,这是一个起点。你能够开始研究每个印记基因并探寻它是如何发挥作用的。”

【9】Science:重大突破!我国颜宁课题组从结构上揭示人Ptch1蛋白识别Shh机制

doi:10.1126/science.aas8935

Hedgehog(Hh)通路对胚胎发生和组织再生是至关重要的。Hh信号是通过分泌的和脂质修饰的蛋白Hh结合到膜受体Patched(Ptch)上而被激活的。在缺乏Hh的情况下,Ptch通过一种未知的间接机制抑制下游的G蛋白偶联受体Smoothened(Smo)。

Hh与Ptch的结合减轻了对Smo的抑制并且开启让Hh通路遭受转录激活的信号转导事件。Hh信号异常与出生缺陷或肿瘤发生有关。尽管进行了严密的研究,Hh、Ptch和Smo之间相互作用的分子基础仍是不清楚的,而且Ptch和Hh之间识别的结构基础还有待阐明。

经预测长1447个氨基酸残基的人Ptch1蛋白含有12个跨膜区段(TM),并且与细菌RND家族转运蛋白(resistance-nodulation-division family transporter, RND家族转运蛋白)存在着结构类似性。Ptch1的跨膜区段2(TM2)至TM6构成固醇敏感多肽区(sterol-sensing domain, SSD)。人们已在几种参与固醇转运和代谢的蛋白中发现了SSD。这些含有SSD的蛋白的潜在固醇结合或转运活性的分子机制仍然是不清楚的。

【10】两篇Protein & Cell报道我国科学家进一步优化腺嘌呤碱基编辑系统

doi:10.1007/s13238-018-0568-x    doi:10.1007/s13238-018-0566-z

在两项新的研究中,来自中国华东师范大学和中山大学的两个研究小组在小鼠和大鼠品系中开发出一种被称作腺嘌呤碱基编辑器(adenine base editor, ABE)的碱基编辑系统,并对这种系统加以改进,这将对人类遗传疾病和基因疗法带来重大的影响。相关研究结果发表在开放存取的Protein & Cell期刊上。

人基因由碱基A、T、C和G组成,这些碱基以特定的顺序排列在一起来编码遗传信息。这种ABE系统能够产生所需的A→G转化,因而允许科学家们改变遗传密码,同时让不想要的结果最小化。鉴于几乎一半的人类遗传疾病是由C/G→T/C突变引起的,这最好是通过ABE系统加以校正,因此它是一种有前景的治疗应用技术。

小鼠和大鼠是生物学和医学研究中最为重要的两种模式生物,这是因为它们很容易繁殖并且在生理上与人类相似。利用经过基因修饰的啮齿类动物模型,科学家们在理解人类生物学、疾病病理学和开发治疗多种疾病的治疗方法方面取得了重大进展。然而,即使使用像CRISPR/Cas9这样的靶向基因组编辑技术,也不容易培育出含有在人类疾病中鉴定处的点突变的小鼠或大鼠品系。(生物谷Bioon.com)

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