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基因泰克「吸入用」JAK-1抑制剂显示哮喘治疗潜力

来源:新浪医药新闻 2018-11-23 18:18

 

目前,在炎性疾病(类风湿性关节炎)治疗药物市场中,JAK抑制剂占有很重要的地位,已经获得上市批准的包括:Incyte与诺华制药的Ruxolitinib(JAKAVI)、辉瑞公司的Xeljanz(tofacitinib)以及新近Incyte与礼来的Olumiant(baricitinib)。同时,这类药物更多适应症也在开发中。

除了治疗炎症疾病,JAK抑制剂还可用于哮喘治疗。虽然临床前的研究表明,系统性的JAK抑制可以帮助治疗哮喘,但是口服给药抑制JAK的药物可能引起相关副作用,这对于哮喘治疗来说是不可接受的。例如,由于担心造成血凝块,美国FDA一个独立的专家小组曾对礼来的Olumiant提出了反对上市意见。JAK抑制剂的其他风险还包括感染、贫血和中性粒细胞减少。

由于多数哮喘是由白细胞介素(IL)家族的2型细胞因子驱动,而包括IL-4在内的多种IL通路均依赖JAK 1酶进行信号转导,因此这种理论为药物开发提供了一个假设:JAK 1的抑制如果仅限于肺,或可用于控制哮喘

基于此,罗氏子公司基因泰克公司研究者们开发出一种可吸入的JAK-1抑制剂iJak-381,并指出该小分子可以帮助治疗哮喘,小鼠和豚鼠哮喘模型的临床前结果均表现积极,其安全性优于具有系统性作用的Jak抑制剂。该研究结果已经发表在《Science Translational Medicine》上。

研究显示,小鼠吸入iJak-381后,肺中iJak-381的浓度约为血浆的950倍,而口服可生物利用的小分子JAK-1抑制剂会进入全身循环。iJak-381在哮喘豚鼠吸入给药时同样仅限于肺部。在小鼠中,吸入iJak-381没有引起全身免疫抑制,而口服JAK-1抑制剂则会引起全身免疫抑制。

在两种哮喘小鼠模型和哮喘豚鼠模型中,iJak-381与空白对照相比减少了肺炎症,并降低了预防性治疗小鼠的气道阻力。

在变态反应性哮喘小鼠模型中,iJak-381与系统给药地塞米松相比,减少了中性粒细胞计数;iJak-381加全身地塞米松减少了肺部炎症,而不会增加全身免疫抑制。结果表明,可吸入的JAK-1抑制剂可以与皮质类固醇联合使用,而皮质类固醇是治疗哮喘的主要药物。

该研究的作者表示,目前对肺JAK-1抑制剂的额外测试应该放在寻找副作用方面,特别是那些在肺中的副作用。之后,还需要进行临床试验来评估该药物在人体中的潜在治疗效益和安全性。(生物谷Bioon.com)

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