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开发出"带开关"的新一类CAR-T细胞疗法:持久应答

来源:新浪医药新闻 2018-11-23 18:15

 

 

嵌合抗原受体(CAR)T细胞疗法代表了免疫肿瘤学领域的一种强有力治疗策略。然而,与CAR-T相关的危及生命的毒性和慢性B细胞再生障碍,突显了控制患者体内工程化T细胞的必要性。

为了创造具有长期记忆反应而不会慢性消耗B细胞的CAR-T细胞疗法,来自美国Scripps研究所分支机构加利福尼亚生物医学研究所(Calibr)的科学家已开发出了带有“开关”的CAR(sCAR)T细胞平台,该平台允许使用基于抗体的开关对sCAR-T细胞活性进行剂量滴定控制。在没有连续的抗原刺激的情况下,这种配置将允许sCAR-T细胞“休息”,这对于稳健的记忆形成是必须的,并给予B细胞补充的机会。

这款sCAR T细胞系统由一种CD19开关(小鼠CD19靶向性抗体[Fab]的抗原结合片段融入了一种肽新表位[PNE])以及一种相应的sCAR(带有可识别PNE的一种单链抗体可变片段[scFv])组成。CD19开关将靶细胞上的CD19偶联到PNE靶向性sCAR。CD19开关Fab(缺少Fc区域)的快速清除允许对sCAR刺激的时机进行控制。进一步的优化工作确定了一种IgG4m铰链和一种野生型CD3胞内结构域对于sCAR T细胞的持久性和扩增是至关重要的。

在小鼠模型上,研究人员证实了sCAR-T的抗肿瘤活性,同时消除了长期持久的B细胞再生障碍。此外,研究人员还证实,通过周期性的“开/关”给药,可将sCAR-T平台的功能可逆性与“休息期”结合为一体,这种方案不仅允许通过迭代耗尽和重新增殖来控制B细胞群体,而且给药周期之间的“休息”期是诱导记忆和sCAR T细胞扩增的关键。最终,这种周期性开关控制可为体内、按需扩增sCAR T细胞诱导一个健壮的中央记忆群体。

CAR-T细胞的表型命运,决定了它们在临床上的治疗效果,其中TCM表型已被证明对于急性淋巴细胞白血病患者具有持续的缓解作用。在这项研究中,研究人员证明sCAR T细胞平台可在次级淋巴组织内产生一个持久的sCAR+ CD8+ TCM群体,从而导致持久的抗肿瘤应答。休息期(即sCAR T细胞不活跃的时期)对于sCAR+ CD8+ TCM亚群的形成及B细胞的补充至关重要,而这些最终有望在临床上建立sCAR T细胞产品的良好疗效和安全性。

这项研究成果已于最近发表于《美国科学院院报》(PNAS)。(生物谷Bioon.com)

 

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