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树突状细胞免疫疗法用于脑瘤3期临床:患者生存期超10年

来源:新浪医药新闻 2018-11-21 18:38

 

 

Northwest Biotherapeutics(NWBio)是一家临床阶段的生物技术公司,专注于开发基于树突状细胞的DCVax?个体化免疫疗法,用于实体瘤的治疗。近日,该公司在美国新奥尔良举行的2018年美国神经肿瘤学会(SNO)第23届年会上公布了先导疗法DCVax-L治疗新诊多形性胶质母细胞瘤(GBM)的III期临床研究的更新设盲中期数据*。

该研究是一项随机、双盲、安慰剂对照研究(NCT00045968),始于2007年,在美国、加拿大、德国、英国超过80个医疗中心开展,评估了DCVax-L联合标准护理(SOC)治疗新诊GBM的疗效和安全性。该研究共入组了331例患者(即“意向性治疗[ITT]群体”),最后一批患者入组是在2015年11月。所有患者在入组研究前已接受手术切除并接受了6周SOC放化疗。研究中,患者以2:1的比例被随机分配接受SOC+DCVax-L(n=232)或SOC+安慰剂(n=99)。该研究将外周血单个核细胞(PBMC)用作安慰剂,因为这类细胞在视觉上与DC很难区分,并且被认为是免疫不活跃的。

研究中,两个治疗组继续接受每月一次替莫唑胺辅助化疗(150-200mg/m2/天×5天,每28天为一个疗程),同时接受DCVax-L或安慰剂治疗(第0、10、20天治疗,随后是第2、4、8个月治疗,此后从第12个月开始每个6个月治疗一次)。每次DCVax-L治疗涉及250万个DCVax-L,在上臂皮内注射,左右手交替。治疗期间,若肿瘤进展或复发,患者可被允许接受DCVax-L治疗。在2017年中期数据收集时,所有患者通过了1年时间点,并且大多数患者通过了2年时间点。从2017年3月到2018年10月,数据的进一步成熟为更多的患者提供了达到更晚时间点(3年或更久)的机会,并使得生存曲线的“长尾(long tail)”得以更加清晰的展现。长尾是免疫治疗的一个关键焦点。

TOP100例患者

该研究中前100例患者(存活时间最长的患者)可被看成是生存长尾的一个量度。来自这些患者中期总生存期(OS)数据的Kaplan-Meier(KM)生存分析结果如下:

前100例患者的生存似乎并没有完全由已知的预后因素来解释。例如,这100例患者中只有8例患者在合并3个关键预后因素(年龄<50岁,甲基化的MGMT基因状态、肿瘤完全切除)方面处于有利地位。该研究中,前100例患者的人口统计学比全部331例ITT患者的人口统计学稍微有利,且包括了更多的甲基化MGMT患者。

总的ITT群体(全部331例)

到目前为止,所有入组研究的患者中已有90%接受了DCVax-L治疗,这是由于研究设计中内设的交叉选择。对ITT群体不同时间点OS中期数据的KM生存分析结果如下:

在这项III期研究中,ITT患者的人口统计学与其他胶质母细胞瘤III期临床研究中的ITT患者具有可比性,并且这些患者与其他临床研究中的患者在同一阶段入组(6周SOC放化疗之后)。

MGMT状态

目前,“手术—替莫唑胺同步放化疗—替莫唑胺辅助化疗”是国际上公认的新诊恶性脑胶质细胞瘤的SOC。而MGMT基因启动子是否甲基化(有利)或非甲基化(不利)是影响接受SOC患者生存的关键因素,会影响其对替莫唑胺化疗的敏感性。根据MGMT甲基化状态的患者生存中期数据的KM生存分析结果如下所示:

针对上述数据,NWBio首席执行官Powers女士评论称,“我们很高兴看到这些数据是如何成熟的,同时也要感谢我们的科学顾问委员会,是他们强烈建议不要过早对研究揭盲。如果过早揭盲,就会失去观察到患者更大程度生存的机会,也就永远不知道其生存潜力。在达到数据锁定之前,该研究的数据将继续成熟。此外,由于中期数据是设盲合并数据,我们目前还不知道治疗组和对照组的明确分界。但我们认为,尽管有充分的理由允许数据进一步成熟,公司现在应该继续推进完成该研究项目所需的几个阶段的工作,包括最终确定统计分析计划、进行最终的数据收集、数据验证和数据锁定,然后对数据进行揭盲和分析。”

树突状细胞免疫疗法的抗肿瘤机制(来自Northwest Biotherapeutics官网)

之前,NWBio公司已完成了两项I/II期研究,共入组了39例患者,其中20例新诊GBM,19例复发性GBM及其他胶质瘤患者。结果显示,接受DCVax-L和SOC治疗的新诊患者,肿瘤无复发中位时间约为2年(超出SOC的3倍),中位生存时间约为3年(超出SOC的2倍)。

而此次III期研究中,有相当一部分接受DCVax-L治疗的患者具有更长的生存期。截至2011年7月的长期数据更新时,33%的患者生存时间达到或超过4年,27%的患者生存时间达到或超过6年。截止2018年,I/II期研究中有2例患者生存时间已经超过10年,而相比之下,当前SOC的中位生存时间仅为14.6个月。

树突状细胞个体化免疫疗法:调动免疫系统靶向肿瘤所有抗原

DCVax(树突疫苗)是一种使用活化树突细胞[免疫系统的主细胞(master cell)]的平台技术,旨在激活和引导免疫系统攻击癌细胞。常规的抗癌药,使用一种活性制剂攻击肿瘤的一个靶标,而DCVax则是使用多种活性剂攻击肿瘤的多个靶点。NWBio公司认为,DCVax技术的至少3个关键方面促成了迄今为止临床研究中的积极结果:1)被设计为动员整个免疫系统,而不只是免疫系统中众多免疫成员的某一类;2)所针对的靶标并非某一个,而是患者肿瘤的全套生物标记物;3)是个体化的,靶向患者肿瘤上表达的特定生物标志物

DCVax技术有望应用于大多数癌症。目前,NWBio已开发出了两类产品:DCVax-L(针对可手术切除的所有实体瘤,皮下注射)和DCVax-Direct(针对不能手术切除的所有实体瘤,直接注射入肿瘤内)。

DCVax-L是一种个体化的树突状细胞免疫疗法,其治疗流程为:1)从患者血液中分离出“单核细胞(树突状细胞前体)”,进行体外培养并将其分化为树突状细胞;2)制备患者自身肿瘤组织裂解物,将其呈递给前述的树突状细胞来识别肿瘤特异性抗原;3)装载肿瘤特异性抗原的活化树突状细胞被高度提纯,成为个体化的DCVax-L,并通过上臂皮下注射进入患者体内;4)这些DCVax-L树突状细胞将肿瘤特异性抗原呈递给体内的免疫系统(T细胞,B细胞和其他免疫细胞),下达消灭指令,让体内的免疫细胞找到带有这种特异性抗原的癌细胞然后清除。

重要的是,每一个激活的、装载肿瘤特异性抗原的树突状细胞都具有很大的乘数效应(multiplier effect),可动员数百个T细胞和其他免疫细胞。因此,小剂量的此类树突状细胞就可以动员大规模、持久的免疫应答。同样重要的是,DCVax-L是无毒的。在迄今为止的临床研究中,长达10多年和超过1000个疗程的治疗中没有出现任何诸如化疗涉及的毒性,也没有发生治疗相关的严重不良事件。

DCVax-L目前正开发用于GBM,这是最常见也是最致命类型的原发性脑肿瘤。该病当前标准护理包括手术、放疗和化疗,从手术切除到复发的中位时间仅为6.9个月,中位生存期仅为14.9个月。在过去30年来,GBM患者的临床结局几乎没有改善。近年来,GBM发病率呈上升趋势,原因不明,迫切需要新的和更好的治疗方法。

*自2017年3月中期数据收集以来,截止2018年10月,更新数据继续成熟,并表现出了鼓舞人心的患者生存。目前,该研究仍然保持设盲,所有中期数据均基于设盲的基础上(合并治疗组和对照组数据)。(生物谷Bioon.com)

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