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Nature:从结构上揭示细菌Tc毒素注射毒性物质机制

来源:本站原创 2018-11-17 13:26

2018年11月17日/生物谷BIOON/---细菌已建立了各种感染有机体的策略并将它们作为营养物的来源。许多细菌利用它们分泌的毒素简单粗暴地刺穿细胞的外壳来破坏细胞膜。诸如鼠疫杆菌(Yersinia pestis)或来自沙门氏菌的其他细菌之类的人类致病菌产生了一种更为微妙的机制:通过使用一种特殊的毒素复合物来注入它们的毒性物质。

细菌毒素是最有效的天然毒物之一。最强的细菌毒素包括破伤风毒素和肉毒杆菌毒素(botox),当服用千分之一克时仍然是有毒性的。发光杆菌(Photorhabdus luminescens)、鼠疫杆菌以及沙门氏菌使用所谓的Tc毒素。Tc毒素由几种亚基(TcA、TcB和TcC)组成。在此之前,人们并不清楚这些组分如何一起发挥作用。
细胞膜受体(棕色)识别和结合Tc毒素复合物上。TcA亚基的通道(黄色)穿过细胞膜,并注射毒性物质(绿色)。图片来自MPI f. Molecular Physiology。

在一项新的研究中,来自德国马克斯-普朗克分子生理学研究所的研究人员利用低温电镜技术(cryo-EM)首次在近原子分辨率下解析出发光杆菌Tc毒素的三维结构。相关研究结果发表在2018年11月8日的Nature期刊上,论文标题为“Tc toxin activation requires unfolding and refolding of a β-propeller”。

这种结构表明作为这种毒素的最大亚基,TcA是一种铃状结构,由一种外壳包围的通道组成。这种通道类似于带有六个叶片的螺旋桨。这种铃状结构的上端部分结合到由亚基TcB和TcC形成的一种毒素胶囊上。细胞膜表面上的受体识别这种铃状结构的下端部分,这样这种Tc毒素结合到细胞膜上。

一旦周围介质的pH值发生变化,这种Tc毒素的外壳就会打开,从而暴露出它的通道。受到这种毒素胶囊保护的一种在维持在高压下的蛋白链就会迅速反弹并推动这个通道穿过细胞膜,就像注射器里的针头注射毒素一样。这种蛋白链是一种酶,能催化细胞骨架凝结,从而导致细胞死亡。

要想充分理解细菌如何注射这种毒素,这些研究人员仍然缺少最后一个细节。他们需要了解这种Fc毒素是如何受到控制的。通过与来自马克斯-普朗克生物化学研究所的Manajit Hayer-Hartl研究团队合作,他们解决了这一点。他们着重关注一种也称为“门卫(gatekeeper)”的小发夹结构。这控制着毒性物质从TcA亚基的通道中出来。当这种毒素胶囊与TcA的通道结合时,这个边界区域发生结构重组:这种分子门卫将自己从这个螺旋桨的中心拧下,这就暴露出这个螺旋桨的中心开口,这样这个中心开口就与TcA亚基的通道准确地连接在一起。他们还能够证实这种毒性酶在毒素胶囊中的存在是形成这个完整的毒素复合物所必不可少的。这指出了一种可能的控制机制,从而确保TcA亚基结合到满载着毒性物质的毒素胶囊上。

揭示这种细菌感染机制有助于更好地了解人类致病菌的作用方式。这种新获得的关于Tc毒素注射的特殊机制的见解可能作为开发创新治疗方法的起点。(生物谷 Bioon.com)

参考资料:

Christos Gatsogiannis, Felipe Merino, Daniel Roderer et al. Tc toxin activation requires unfolding and refolding of a β-propeller. Nature, 8 November 2018, 563(7730):209–213, doi:10.1016/j.cell.2018.08.033.

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