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抗生素耐药性新机制研究最新进展(第2期)

来源:本站原创 2018-11-17 16:56

2018年11月17日/生物谷BIOON/---抗生素的出现,拯救了无数生命。但是细菌对于抗生素产生的耐药性问题也逐年加重,新药研发的速度远跟不上细菌耐药出现的速度。

多年来,由于抗生素的滥用,多种耐药性基因开始在全球蔓延。一旦大肠杆菌、肺炎克雷伯菌、鲍曼不动杆菌和其它类似的肠道栖息生物产生耐药性,那么对革兰氏阴性菌有很强杀菌作用的多粘菌素(polymyxin)和具有广谱抗菌作用的碳青霉烯类抗生素就是我们仅剩的为数不多的选择。但是令人讽刺的是,在包括中国在内的一些国家,多粘菌素等抗生素常被用作动物饲料的添加剂,因为它能够促使动物更快地长肉,结果导致耐药性细菌甚至超级耐药细菌接连出现。

抗生素耐药性是一个重大的日益严重的全球性问题。根据世界卫生组织的统计,抗生素耐药性在世界所有地方上升到危险的高水平,而且新的耐药性机制出现并且在全球扩散,从而威胁着我们治疗常见性传染病的能力。但是这些细菌耐药性机制是如何发生的,以及我们是否能够预测它们的进化,仍然在很大程度上是未知的。

小编盘点了近期提出的细菌耐药性产生的新机制,以飨读者。这些新机制表明细菌耐药性机制的产生可能远超我们的想象。

1.Science:重磅!发现第三种迄今为止最为有效的细菌抗生素耐药性获得途径---侧向转导
doi:10.1126/science.aat5867; doi:10.1126/science.aav1723


噬菌体是感染细菌并寄生在它们内部的病毒。这些噬菌体能够通过一种称为遗传转导(genetic transduction)的过程将DNA从一个细菌转移到另一个细菌中。这被认为是细菌进化和获得抗生素耐药性和毒力因子的主要手段,其中这些毒力因子加快新的和致病性逐渐增加的菌株出现。到目前为止,人们已经知道两种遗传转导机制:普遍性转导(generalized transduction)和特异性转导(specialized transduction, 也称局限性转导)。60多年来,自从美国科学家和诺贝尔奖获得者Joshua Lederberg发现这两种机制以来,它们一直是遗传转导的唯一机制。
图片来自Science, doi:10.1126/science.aat5867。

在一项新的研究中,来自新加坡国立大学、苏格兰格拉斯哥大学、苏格兰爱丁堡大学和西班牙埃雷拉红衣主教大学的研究人员发现了第三种遗传转导模式。这种称为侧向转导(lateral transduction,也称横向转导)的新模式似乎是迄今发现的最有效的转导手段,能够在极高的频率下将大片段细菌染色体(长几十万个碱基)在细菌之间转移。相关研究结果发表在2018年10月12日的Science期刊上,论文标题为“Genome hypermobility by lateral transduction”。论文通信作者为格拉斯哥大学的José R. Penadés和新加坡国立大学的John Chen。

当噬菌体感染细菌细胞时,它通常以两种方式之一进行繁殖:(1)溶菌周期(lytic cycle),在此期间,噬菌体繁殖并裂解细菌细胞,从而导致新的噬菌体颗粒释放;或者(2)溶原周期(lysogenic cycle),在此期间,噬菌体DNA整合到宿主基因组中并与宿主基因组一起复制。在溶原周期中,某些刺激能够触发噬菌体DNA将其自身从宿主基因组中切除下来,与蛋白一起包装成新的噬菌体颗粒,经历成熟后裂解宿主细胞。溶菌周期和溶原周期中释放出来的噬菌体随后能够感染其他的细菌并转移它们的DNA(除了噬菌体自身的DNA外,也包括来自宿主细胞的DNA)。

相比之下,在这项新的研究中,这些研究人员发现,当噬菌体在它们的生命周期后期延迟切除时,侧向转导就会发生。在这种情形下,噬菌体启动DNA复制,同时它们仍然是宿主基因组的一部分,这会导致多个整合在宿主基因组中的噬菌体基因组出现。随后DNA包装能够在一些噬菌体基因组上启动,从而导致细菌染色体DNA包装和转移到其他细菌,而其他的噬菌体基因组从宿主基因组中切除下来并导致正常的噬菌体成熟。

2.Science:开玩笑?细菌在不接触抗生素的情况下也会产生抗生素耐药性
doi:10.1126/science.aar7981


抗生素耐药性是一种全球性的公共健康威胁,据美国CDC数据显示,其在美国每年会引发超过2.3万人死亡,这与人群抗生素过度使用直接相关,但近日,一项刊登在国际杂志Science上的研究报告中,来自波士顿大学的科学家们通过研究发现,在并没有暴露在抗生素的条件下,细菌也会产生抗生素耐药性;文章中,研究者阐明了细菌所利用的短期生存技术与长期药物耐受性之间的关联。

在自然界中,细菌能够利用一种外排泵将抗生素和其它毒素排出细胞来保护细胞免受损伤,细胞产生外排泵非常昂贵,其会减缓细胞,破坏细胞膜并消耗大量能量,为了平衡抵御产生外排泵的潜在回报,细菌就必须多样化地使不同细胞表达外排泵来抵消其中的风险。研究者Dunlop说道,我们都知道,细菌细胞的外排泵对于抗生素耐药性的产生至关重要,拥有很多外排泵的细菌不仅能够固有表现出对抗生素较强的耐受性,而且其还会发生突变来获得高水平的抗生素耐药性,外排泵的表达或许就是细菌产生抗生素耐药性的基石。

研究者还发现,细菌更易于出现引发耐药性的突变,尽管细菌并未接触抗生素,为了检测这一论断,研究人员对细菌进行遗传工程化操作使其表达不同水平的外排泵,随后研究者来观察这些外排泵表达、DNA修复酶、MutS以及细菌细胞生长率之间的关系。研究者推测,如果细菌必须永久性地突变其DNA来产生抗生素耐药性的话,那么DNA修复蛋白或许就与这一过程存在关联,研究结果表明,细菌外排泵或与MutS蛋白的表达之间存在一种负相关关联,即细菌决定使用的外排泵越多,细胞中MutS蛋白的表达量越少。

随后研究者分析了细菌细胞生长和外排泵表达之间的关联,细胞生长减缓被认为会诱发细胞遗传物质更多的突变,而实际上外排泵表达的增加与细胞生长减缓直接相关,而并不仅仅是存在关联。研究者El Meouche说道,细菌具有耐药性并不仅仅是因为其表达了外排泵,而是细菌更易于通过上述关联来出现突变,我们阐明了细菌细胞中特定基因表达的变化如何引发后期遗传物质永久性的改变。

3.PNAS:科学家阐明细菌抗生素耐药性发生的新机制
doi:10.1073/pnas.1806005115


日前,一项刊登在国际杂志PNAS上的研究报告中,来自蒙大拿大学的科学家们通过研究深入揭示了病原菌对抗生素疗法产生耐药性的新机制。
图片来源:Patrick Secor。

研究者Patrick Secor教授表示,抗生素耐药性是目前全球所面临的公共健康难题,我们发现,从患者感染的肺部组织中取出在患者抗生素疗法过程中存活的细菌后,在实验室中利用相同的抗生素处理这些细菌,这些细菌竟然会发生死亡,那么其中的原因是什么呢?这项研究中我们就想通过研究阐明其中的原因。

机体气管粘液中的聚合物物理性地影响细菌所产生的压力反应会让细菌细胞产生轻度的DNA损伤,DNA损伤则会减缓细菌的生长;由于大部分抗生素都会靶向作用快速分裂的细菌细胞,其或许无法有效杀灭这些缓慢生长的细菌。研究者推测,粘膜聚合物开启细菌压力反应的机制或许能被用来开发新型靶向性疗法,从而治疗长期的细菌性感染。最后研究者Secor表示,未来我们希望能通过更为深入的研究来开发多种新型疗法治疗细菌性感染或增加当前抗生素作用的效力。

4.Cell:从结构上揭示转座子扩散抗生素耐药性机制
doi:10.1016/j.cell.2018.02.032


抗生素耐药性在细菌之间扩散的主要促进因素之一是转座子,也被称作跳跃DNA,即能够自主地在基因组中改变位置的遗传因子。当在细菌之间转移时,转座子能够携带抗生素耐药性基因。

在一项新的研究中,来自位于德国海德堡市的欧洲分子生物学实验室(EMBL)的Orsolya Barabas及其团队着重关注转座子及其分子结构。他们首次解析出一种转座酶-DNA复合物的晶体结构。作为一种转座子插入机器,这种复合物将转座子(包括它们携带的耐药性基因)插入到受体菌中。相关研究结果发表在2018年3月22日的Cell期刊上,论文标题为“Transposase-DNA Complex Structures Reveal Mechanisms for Conjugative Transposition of Antibiotic Resistance”。

Barabas团队发现作为转座子插入机器的主力,转座酶具有不同寻常的形状。这使得它在无活性状态下结合到转座子DNA上,从而阻止这种转座子遭受切割和破坏,直到它能够将抗生素耐药性基因导入到新的宿主基因组中。这种转座酶的特殊形状也迫使转座子DNA解螺旋和开放,从而允许这种转座子将它携带的抗生素耐药性基因插入到极其多样化的细菌基因组中的很多位点上。

5.Cell Rep:有意思!细菌或能通过“竞争者”来获取抗生素耐药性
doi:10.1016/j.celrep.2017.12.020


细菌不仅能对抗生素产生耐药性,还会从其竞争对手中获得耐药性,近日,一项刊登在国际杂志Cell Reports上的研究报告中,来自巴塞尔大学的研究人员通过研究发现,一些细菌能将毒性混合剂注射到其竞争者细胞中诱发其细胞裂解和死亡,随后通过整合释放的遗传物质(携带药物耐受性基因),这种捕食细菌的细胞就会获得抗生素耐药性。
图片来源:www.ibtimes.co.uk。

细菌耐多药的发生和扩散归咎于细菌的特殊技能,首先,细菌能利用VI型分泌系统(T6SS)注射毒性蛋白混合制剂(效应物)来抵御竞争者,第二,其还能够摄入和再利用竞争者细胞所释放的遗传物质,利用不动杆菌模式生物进行研究,研究人员鉴别出了5种不同的活性效应物,其中有些毒性蛋白能够以完全有效的方式来杀灭细菌竞争者,但并不会破坏细胞,其它毒性蛋白则能够损伤细胞膜,诱发细菌裂解死亡,释放细菌细胞内部的遗传物质。

“捕食者”细菌能够摄入释放的DNA片段,如果这些片段携带抗生素耐药基因的话,特殊的耐药性就会传递到细菌细胞中,因此抗生素或许并不总是有效,而耐药性的细菌可以在不受抗生素干扰的情况下不断繁殖生长。抗生素耐药菌是目前医院所面临的主要问题,通过与其它耐药菌的接触,这些细菌可能会产生对多种抗生素的耐药性,从而就会导致多重耐药性细菌的产生,以至于目前多种抗生素疗法变得失效。

6.Nat Commun:细菌抗生素耐药性研究又获重大突破!
doi:10.1038/s41467-017-01405-7


当细菌进化出特殊的机制能应对治疗细菌感染的药物时,就预示着细菌抗生素耐药性的开始;近日,一篇刊登在国际杂志Nature Communications 上的题为“The multiple antibiotic resistance operon of enteric bacteria controls DNA repair and outer membrane integrity”的研究报告中,来自英国伯明翰大学的研究人员对大肠杆菌进行研究阐明了细菌保护自身抵御抗生素杀灭效果的新型分子机制。

大肠杆菌能诱发泌尿道和血流感染;这项研究中,在新型实验技术(包括全基因组DNA测序技术等)的帮助下,研究人员鉴别出了细菌保护自身抵御抗生素作用的新型机制或策略。研究者David Grainger教授说道,我们在大肠杆菌中发现了一种特殊基因或许参与了细菌对多种抗生素的耐药产生过程。

尽管这个基因研究者已经熟知很多年了,但目前研究人员还很难清楚阐明该基因到底是如何介导细菌对抗生素产生耐受性的。文章中研究者发现了该基因此前并未阐明的一种关键角色,即能够控制细菌对抗生素产生耐药性。研究者指出,我们发现了两种完全出乎意料的机制,细菌能利用这些机制来保护自身免于抗生素的作用,其中一种能保护细菌DNA免受氟喹诺酮抗生素的有害作用,另一种机制则能抑制名为强力霉素(doxycyline)的抗生素进入细菌细胞发挥作用。

7.Nat Commun:科学家们找到细菌产生抗生素耐药性的根源
doi:10.1038/ncomms15784


随着越来越多的细菌对抗生素产生了耐药性,寻找其耐药性产生的根源便成了当务之急。在来自丹麦的科学家们作出的一项最新研究中,他们找到了细菌产生抗生素耐药性的原因,而负责这一活性的基因与产生抗生素的基因本身竟然存在同源性!
图片来自Nature Communications, doi:10.1038/ncomms15784。

一些情况下,距离较近的细菌会相互吞噬彼此的遗传物质,主要以质粒传递的方式发生。随着相似的抗生素耐药性机制分别在格兰仕阴性菌以及放线菌中被发现,研究者们提出了"生产者假说",即放线菌是众多细菌产生抗性基因的源头。由此,研究者们进一步观察了一些病原菌中的抗性基因的相似性,他们发现很多不同类型的细菌共享一个相同的抗生素抗性系统。

事实上,革兰氏阴性菌与放线菌存在很多区别,因此难以想象基因在两者之间的跳跃。 此外,虽然两个基因存在清楚的相似性,但由于还是存在一定的区别,因此还不足以说明两个基因是通过横向传递获得的,而非演化而来的。通过对DNA序列进行检测,研究者们证实了这一猜想。

作者们称这一过程叫做"带回模型",即病原菌会利用其注射系统将DNA序列导入临近的放线菌中,之后来自放线菌的抗性基因则与注入序列发生整合。当放线菌死亡之后,遗传物质将会释放到环境中,而另外一个病原菌则会识别该序列并再次吸收为己用。

8.Science:重磅!细菌先休眠再快速进化产生抗生素耐药性
doi:10.1126/science.aaj2191


科学家们之前已证实细菌能够在抗生素存在下存活下来的一种方式是进化出一种“定时器(timer)”,从而确保它们在整个抗生素治疗期间保持休眠。但是当它们苏醒时,抗生素仍然会杀死它们,因此一种简单的解决方法是更长时间地持续开展抗生素治疗。

耐甲氧西林金黄色葡萄球菌,图片来自NIH/NIAID。

如今,在一项新的研究中,来自以色列耶路撒冷希伯来大学的研究人员报道了细菌进化出耐药性的一种令人吃惊的替代性途径。在进化出这种休眠机制后,这些细菌群体随后能够比正常时快20倍地进化出耐药性。因此,继续服用抗生素并不会杀死这些细菌。相关研究结果于2017年2月9日在线发表在Science期刊上,论文标题为“Antibiotic tolerance facilitates the evolution of resistance”。

为了研究这个进化过程,由来自耶路撒冷希伯来大学拉卡物理学研究所的Nathalie Balaban教授和博士生Irit Levin-Reisman领导的一个研究团队在实验室可控条件下,让细菌群体接触日剂量的抗生素直到耐药性产生。通过在这个进化过程中追踪这些细菌,他们发现致死性的抗生素剂量产生暂时休眠的细菌,因此让它们免受几种靶向活跃生长的细菌的抗生素攻击。一旦细菌获得休眠的能力(也被称作“耐受性”),它们快速地获得耐药性突变,从而能够克服这种抗生素治疗。

因此,对大多数抗生素治疗而言,这些细菌首先进化出“休眠”能力,随后这种“休眠模式”不仅让它们暂时地免受这种抗生素的致死作用,而且实际上作为它们随后获得抗性因子的垫脚石。

这些结果表明在重复地接触高浓度抗生素的情形下,耐受性(tolerance)可能在细菌群体进化出耐药性中发挥着至关重要的作用。关键的因素是鉴于存在大量可能发生的突变,耐受性因而会快速地产生;耐药性和耐受性的组合效应导致在耐受性的基础上,产生部分耐药性突变。(生物谷 Bioon.com)

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