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Cell:重大进展!一种免疫抵抗性程序让肿瘤对免疫检查点疗法产生抵抗性

来源:本站原创 2018-11-11 09:53

2018年11月11日/生物谷BIOON/---如今,免疫检查点疗法彻底改变了临床治疗转移性黑色素瘤患者的方式,而且自2011年首次被批准以来,它们给那些预后非常差(平均生存期低于一年)的和具有很少治疗方法的患者带来了新的希望。即便黑色素瘤对免疫检查点抑制具有较高的反应率:大约40%的患者对PD-1免疫检查点疗法作出反应,但是大多数患者要么没有作出反应,要么在治疗后会复发。

之前针对肿瘤对PD-1或其他免疫检查点抑制剂作出反应的研究主要集中在肿瘤相关因子,包括肿瘤中的突变数量、PD-L1(一种与受体PD-1结合的配体)水平、CD8 T细胞丰度和炎性基因表达。在治疗开始前或治疗后不久,检测这些肿瘤相关因子,但是它们具有有限的预测患者治疗结果的能力。
图片来自Cell, doi:10.1016/j.cell.2018.09.006。

在一项新的研究中,来自美国达纳-法伯癌症研究所和布罗德研究所的研究人员通过对黑色素瘤样品进行单细胞RNA测序(scRNAseq),鉴定出恶性肿瘤细胞中存在的一种免疫抵抗性程序,多种免疫抵抗性机制在这种免疫抵抗性程序中受到共同调节,而且这种免疫抵抗性程序可预测黑色素瘤患者对免疫治疗作出的反应,此外,CDK4/6抑制剂可抑制这种免疫抵抗性程序,从而可能让黑色素瘤对免疫治疗变得敏感。相关研究结果发表在2018年11月1日的Cell期刊上,论文标题为“A Cancer Cell Program Promotes T Cell Exclusion and Resistance to Checkpoint Blockade”。

免疫检查点抑制剂在一些黑色素瘤患者中产生持久的反应,但是许多患者并没有获得临床益处,而且产生这种抵抗性的分子基础仍然是未知的。在这项新的研究中,这些研究人员通过对33种黑色素瘤样品进行单细胞RNA测序和开展计算分析来寻找促进免疫逃避的恶性肿瘤细胞状态。

这些研究人员鉴定出恶性肿瘤细胞表达的一种免疫抵抗性程序与T细胞排斥和免疫逃避相关。这种免疫抵抗性程序在免疫检查点抑制剂治疗之前就已表达,是原位冷肿瘤微环境(cold niche in situ)的一个特征。在一个独立的112名黑色素瘤患者群体中,这种免疫抵抗性程序可用来预测患者对抗PD-1疗法作出的临床反应。

这些研究人员还发现CDK4/6抑制剂可抑制恶性肿瘤细胞中的这种免疫抵抗性程序,诱导细胞衰老,而且当在体内与免疫检查点抑制剂(比如抗PD-1抗体)联用时,可降低小鼠模型中的肿瘤生长。

总之,这项研究提供了免疫检查点抑制剂抵抗性的恶性肿瘤细胞状态的高分辨率景观(landscape),鉴定出具有临床预测性的特征,并且提出克服免疫治疗抵抗性的新治疗策略。(生物谷 Bioon.com)

参考资料:

Livnat Jerby-Arnon,Parin Shah, Michael S. Cuoco et al. A Cancer Cell Program Promotes T Cell Exclusion and Resistance to Checkpoint Blockade. Cell, 01 November 2018, 175(4):984-997, doi:10.1016/j.cell.2018.09.006.

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