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Cell:令人吃惊!成功的免疫检查点疗法广泛地重塑肿瘤微环境

来源:本站原创 2018-11-11 09:18

2018年11月11日/生物谷BIOON/---如今,免疫检查点疗法彻底改变了临床治疗转移性黑色素瘤患者的方式,而且自2011年首次被批准以来,它们给那些预后非常差(平均生存期低于一年)的和具有很少治疗方法的患者带来了新的希望。即便黑色素瘤对免疫检查点抑制具有较高的反应率:大约40%的患者对PD-1免疫检查点疗法作出反应,但是大多数患者要么没有作出反应,要么在治疗后会复发。

之前针对肿瘤对PD-1或其他免疫检查点抑制剂作出反应的研究主要集中在肿瘤相关因子,包括肿瘤中的突变数量、PD-L1(一种与受体PD-1结合的配体)水平、CD8 T细胞丰度和炎性基因表达。在治疗开始前或治疗后不久,检测这些肿瘤相关因子,但是它们具有有限的预测患者治疗结果的能力。
图片来自Cell, doi:10.1016/j.cell.2018.09.030。

在一项新的研究中,来自美国华盛顿大学医学院的研究人员通过对利用免疫检查点疗法成功治疗的荷瘤小鼠进行高维分析,发现免疫检查点疗法诱导肿瘤内部的骨髓细胞和淋巴细胞发生变化,肿瘤相关的单核细胞/巨噬细胞表现出复杂的细胞因子驱动的表型,此外,不同的细胞因子作用于肿瘤浸润性的单核细胞,从而驱动巨噬细胞极化(macrophage polarization),即成熟的巨噬细胞在各种因素诱导下表现出表型和功能分化。相关研究结果发表在2018年11月1日的Cell期刊上,论文标题为“High-Dimensional Analysis Delineates Myeloid and Lymphoid Compartment Remodeling during Successful Immune-Checkpoint Cancer Therapy”。论文通信作者为华盛顿大学医学院的Robert D. Schreiber和Maxim N. Artyomov。

尽管当前的免疫检查点疗法主要靶向淋巴细胞(比如T细胞),但是它与肿瘤微环境的更广泛重塑有关。在这项新的研究中,这些研究人员确定了来自肿瘤无限制生长的或者接受有效的免疫检查点疗法治疗的同品系小鼠的肿瘤样品中的所有造血细胞的差异。通过利用单细胞RNA测序(scRNAseq)进行无偏见的评估和利用大量细胞计数法(mass cytometry, CyTOF)纵向评估肿瘤浸润性免疫细胞中的蛋白表达,他们揭示出肿瘤内部的淋巴细胞和骨髓细胞发生显著的重塑。

令人吃惊的是,这些研究人员观察到多个单核细胞/巨噬细胞亚群。这些细胞亚群可通过标志物CD206、CX3CR1、CD1d和iNOS加以区分,并且在免疫检查点疗法治疗期间,随着时间的推移,它们以一种部分依赖于干扰素IFNγ的方式发生变化。

基于这些数据,这些研究人员提出一个假设:这种巨噬细胞极化/活化是由于免疫检查点疗法对进入肿瘤中的循环单核细胞和早期巨噬细胞的影响,而不是由于免疫检查点疗法对预极化的成熟的肿瘤内巨噬细胞的影响。(生物谷 Bioon.com)

参考资料:

Matthew M. Gubin, Ekaterina Esaulova, Jeffrey P. Ward et al. High-Dimensional Analysis Delineates Myeloid and Lymphoid Compartment Remodeling during Successful Immune-Checkpoint Cancer Therapy. Cell, 01 November 2018, 175(4):1014-1030, doi:10.1016/j.cell.2018.09.030.

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