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2018年10月Cell期刊不得不看的亮点研究

来源:本站原创 2018-10-31 23:50

2018年10月31日/生物谷BIOON/---2018年10月份即将结束了,10月份Cell期刊又有哪些亮点研究值得学习呢?小编对此进行了整理,与各位分享。

1.Cell:揭示肠道菌群产生的咪唑丙酸导致2型糖尿病机制
doi:10.1016/j.cell.2018.09.055


在一项新的研究中,来自瑞典哥德堡大学萨尔格伦斯卡学院的研究人员证实肠道菌群能够影响细胞对胰岛素作出反应的方式,因而能够导致2型糖尿病。相关研究结果于2018年10月25日在线发表在Cell期刊上,论文标题为“Microbially Produced Imidazole Propionate Impairs Insulin Signaling through mTORC1”。
图片来自Cell, doi:10.1016/j.cell.2018.09.055。

这些研究人员发现初治(treatment-naïve)的2型糖尿病患者的肠道菌群与组氨酸的不同代谢有关,其中组氨酸主要来源于饮食。这接着导致咪唑丙酸(imidazole propionate)形成。咪唑丙酸破坏细胞对胰岛素作出反应的能力。因此,降低细菌产生的咪唑丙酸数量可能成为一种治疗2型糖尿病患者的新方法。

这项新的研究包括5名2型糖尿病患者和10名无糖尿病对照受试者。随后,这些研究人员在一项涉及649人的大型研究中也证实了这一发现。他们接着研究了咪唑丙酸对葡萄糖代谢的影响,并发现这种分子通过直接激活蛋白p38γ来影响一种之前已知的与代谢相关疾病存在关联的信号通路。

2.Cell:挑战常规!揭示肥胖导致肝癌的一种新机制
doi:10.1016/j.cell.2018.09.053


大多数患上肝癌的肥胖者首先产生非酒精性脂肪性肝病(non-alcoholic fatty liver disease, NALFD),随后是更严重的非酒精性脂肪性肝炎(non-alcoholic steatohepatitis, NASH)。这可能导致肝硬化和肝功能衰竭,在某些情况下会导致肝癌。

然而,在一项新的研究中,来自澳大利亚莫纳什大学等研究机构的研究人员以小鼠模型和人体活组织为研究对象,证实肥胖人群患上肝癌的一种新的途径并不依赖于NASH或肝硬化的产生。鉴于欧洲和美国的当前指南将测试肥胖者是否患有肝癌局限在肝硬化患者身上,这意味着可能还有一群有患上肝癌风险的人未接受过这种癌症的筛查。相关研究结果于2018年10月25日在线发表在Cell期刊上,论文标题为“Obesity Drives STAT-1-Dependent NASH and STAT-3-Dependent HCC”。论文通信作者为莫纳什大学莫纳什生物医学发现研究所的Tony Tiganis教授。
图片来自Cell, doi:10.1016/j.cell.2018.09.051。

根据Tiganis教授的说法,鉴于现有的关于肝癌产生途径的观点被推翻,还需要开展更多的研究来更好地理解肥胖与肝癌之间的关联。这项新的研究揭示在产生NASH-肝硬化的肥胖小鼠中,肥胖-NASH-肝硬化途径是由一种名为STAT-1的蛋白触发的。然而,在那些没有产生NASH的情况下患上肝癌的小鼠中,它们的肝癌是由一种不同的称为STAT-3的蛋白触发的。

3.Cell:癌症治疗新策略!抑制CDK9可重新激活在表观遗传上被癌症沉默的基因
doi:10.1016/j.cell.2018.09.051


周期蛋白依赖性激酶9(CDK9)是一种DNA转录调节因子。在一项新的研究中,来自美国天普大学等研究机构的研究人员发现抑制CDK9可重新激活在表观遗传上被癌症沉默的基因。这种重新激活恢复肿瘤抑制基因表达和增强抗癌免疫反应。这是首次发现这种特定的激酶与哺乳动物中的基因沉默相关联。相关研究结果于2018年10月25日在线发表在Cell期刊上,论文标题为“Targeting CDK9 Reactivates Epigenetically Silenced Genes in Cancer”。论文通信作者为天普大学路易斯-卡茨医学院费尔斯癌症研究与分子生物学研究所主任Jean-Pierre Issa博士。论文第一作者为该研究所的Hanghang Zhang博士。

科学家们已确定用于基因沉默的表观遗传因子为癌症药物提供了新的靶标。Zhang通过遗传验证进行了活细胞药物筛选,鉴定出CDK9是一种开发和测试一种有效的抑制剂---MC180295---的蛋白靶标。这种新的药物具有高度选择性,可潜在地避免与抑制细胞周期相关的副作用。在这项新的研究中,它在体内和体外表现出广泛的抗癌活性。这种药物分子是与天普大学药学院莫尔德药物发现中心的研究人员一起合作发现的。

4.Cell:二甲双胍的抗糖尿病作用机制研究取得新进展
doi:10.1016/j.cell.2018.09.050


在一项新的研究中,加拿大和英国的研究人员发现一线抗2型糖尿病药物二甲双胍可能如何协助细胞更好地摄取和使用葡萄糖。他们的研究可能也解释了二甲双胍在预防包括癌症在内的多种慢性疾病中存在着的其他潜在有益作用。相关研究结果于2018年10月25日在线发表在Cell期刊上,论文标题为“Changes of cell biochemical states are revealed in protein homomeric complex dynamics”。

为了证实二甲双胍似乎让细胞表现得好像缺乏必需的矿物质铁,这些研究人员使用一种新方法来同时探测细胞中的所有生化过程如何对一种药物的存在作出反应。他们发现二甲双胍对细胞中的铁分布具有全局影响,导致重要的生化过程发生变化。

论文第一作者、蒙特利尔大学生物化学家Bram Stynen补充道,“我们选择使用二甲双胍,主要是因为它是一个有趣的测试用例,没有明确的作用机制。二甲双胍对铁稳态(iron homeostasis)的影响是这项研究的成果之一。人们之前已猜测铁代谢和糖尿病之间存在关联,但是没有人曾证实二甲双胍在活细胞中发挥的特异性抗糖尿病作用与铁稳态相关。”英国弗朗西斯-克里克研究所生物化学家Markus Ralser补充道,“这很有意义---葡萄糖代谢很可能是从铁依赖性化学反应中进化出来的---这种化学关系在进化过程中没有消失。”

5.Cell:重大进展!通过让视紫红质翻转扩大光遗传学工具包
doi:10.1016/j.cell.2018.09.026


在一项新的研究中,来自美国霍华德休斯医学研究所等研究机构的研究人员发现一种对一类称为视紫红质(rhodopsin)的光敏感蛋白进行改造的新方法。通过在细胞膜中翻转这类蛋白,他们能够产生具有不同特性的工具。相关研究结果于2018年10月18日在线发表在Cell期刊上,论文标题为“Expanding the Optogenetics Toolkit by Topological Inversion of Rhodopsins”。论文通信作者为霍华德休斯医学研究所的Joshua Dudman和Alla Karpova。这种技术能够让用于光遗传学(optogenetics)技术---一种用光来操纵神经元活动的技术---中的蛋白数量增加一倍。这些新开发的杂合视紫红质蛋白让这些研究人员能够开展新的实验,有助于分析大脑回路并研究治疗帕金森病背后的神经科学。
图片来自Cell,doi:10.1016/j.cell.2018.09.026。

受到进化的启发,在Jennifer Brown、Reza Behnam、Luke Coddington和Gowan Tervo的领导下,这些研究人员开发出一种对新的视紫红质进行改造的补充技术。除了突变之外,重组---通过基因改组(gene reshuffling)让具有不同功能的蛋白结构域组合在一起---的存在也使得蛋白多样性在自然界中出现。科学家们认为重组对于一小部分蛋白---通过进化,它们在细胞膜中的定向发生变化---的出现是至关重要的。

当这些研究人员通过在一种视紫红质的一端添加一种新的蛋白来模拟重组时,它发生了翻转。这真地是出于意料之外的。如果每一个现有的经过改造的或新发现的视紫红质在翻转时都能获得新功能,那么这可能导致用于光遗传学技术中的蛋白工具翻倍。他们不仅能够改变蛋白在细胞膜中的定向,而且还能够发现这些新的经过改造的视紫红质具有独特而有用的新功能。其中的一种的称为FLInChR(Full Length Inversion of ChR,ChR的全长翻转)的视紫红质刚开始时起着激活神经元的作用。当发生翻转时,它变成一种强效且快速的抑制剂,可用于开展新的实验。

6.Cell:打破传统认知!膳食纤维可能对机体健康有害 或会诱发肝癌!
doi:10.1016/j.cell.2018.09.004


近日,一项刊登在国际杂志Cell上的研究报告中,来自乔治亚州立大学和托雷多大学的科学家们通过研究发现,在加工食品中添加高度精炼的纤维(细纤维)或会对人类健康产生负面影响,比如促进肝癌发生等。

研究人员想通过研究来检测是否富含精炼菊粉的食物能够帮助抵御小鼠出现肥胖相关的并发症,尽管诸如含有菊粉的饮食能够帮助抵御肥胖,但某些小鼠却会出现黄疸等症状,而且6个月后,很多摄入含有菊粉饮食的小鼠都患上了肝癌。研究者Matam Vijay-Kumar说道,诸如这样的研究发现让我们大吃一惊;我们也意识到了向加工食品中添加精炼纤维的危害,同时我们还希望深入探索加工膳食可溶性纤维诱发肝癌的分子机制。

尽管本文研究是在小鼠机体中进行的,但其对于人类健康具有一定的意义,尤其是不要再加工食品中添加高度精炼、可发酵的纤维。研究者Andrew Gewirtz说道,这些研究结果表明,富含精致纤维的食物或许无法概括食物富含天然可溶性纤维的水果和蔬菜所带来的好处。此外,加工食品中加入精致纤维或许还会引发某些个体出现严重危及生命的肝癌,因此研究者认为,近日FDA所作出的鼓励强化纤维食品的影响或许是一种欠考虑的行为。

7.Cell:重大进展!开发出让基因组重新组装的CRISPR-GO技术
doi:10.1016/j.cell.2018.09.013


在一项新的研究中,来自美国斯坦福大学的研究人员通过解除CRISPR-Cas9的“切割”功能,这种编辑工具变得更像是一种递送系统,这样就能够通过可编程的向导RNA(gRNA)将DNA片段递送到细胞核中的新位置上。这种称为CRISPR-基因组组装(CRISPR-genome organization, CRISPR-GO)的新技术使用一种经过修饰的CRISPR蛋白,从而在三维空间中重新组装基因组。如果CRISPR-Cas9像分子剪刀一样,那么CRISPR-GO就像分子镊子一样,抓住基因组中的特定部分,并且将它们放置在细胞核的新位置上。但是这并不仅仅是物理上的重新安置:改变DNA片段的位置能够改变它们的运作方式。相关研究结果于2018年10月11日在线发表在Cell期刊上,论文标题为“CRISPR-Mediated Programmable 3D Genome Positioning and Nuclear Organization”。论文通信作者为斯坦福大学化学与系统生物学助理教授Lei S. Qi博士。

CRISPR-GO有三个基本部分。首先,你想要重新定位的靶DNA片段所在的“地址”---一段DNA,它能够靶向一条互补的结合RNA的链。其次,你需要目标地址---你想要将染色质移动到的细胞核区室中的特定DNA部分。最后,还存在“桥(bridge)”,在这种情形下,它是一种催化剂,它促进靶DNA片段移动到它在细胞核中的目标地址。

通过使用CRISPR-GO,这些研究人员观察到重新定位到卡哈尔体(Cajal body)---作为细胞核中的一部分,它是一团无定形的且有些神秘的蛋白和RNA ---中的基因停止表达蛋白。他们首次有证据证实卡哈尔体能够具有直接的基因调节作用。这提示着卡哈尔体在控制转录方面有一些意想不到的作用。

当Qi利用CRISPR-GO将端粒DNA ---染色体上的与长寿相关的分子帽---从细胞核的中间移动到细胞核的边缘时,端粒停止生长,从而阻止细胞周期和降低细胞活力。然而,当端粒更靠近卡哈尔体时,相反的情形发生了:它们生长,并且通过这样做,细胞活力也增加了。 CRISPR-GO的第三种应用是形成早幼粒细胞白血病小体(promyelocytic leukemia body, PML小体)。众所周知,这种蛋白团块抑制促肿瘤基因表达。通过将它放置在细胞核中的致癌基因附近,Qi计划测试它是否能够有助于抑制肿瘤形成。

8.Cell:华大基因主导的最大规模中国人基因组测序结果揭示独特的病毒感染模式
doi:10.1016/j.cell.2018.08.016


在一项新的研究中,通过分析全球最大的涉及141431名来自中国各地的孕妇的基因组数据,来自中国深圳华大基因等研究机构的研究人员发现了基因与出生结果(包括双胎妊娠和女性第一次怀孕时的年龄)之间存在意想不到的关联。这种分析还允许这些研究人员重建中国不同种族群体在近代的人口流动和通婚,并有望有助于鉴定出让人们容易患上传染病的基因。相关研究结果发表在2018年10月4日的Cell期刊上,论文标题为“Genomic Analyses from Non-invasive Prenatal Testing Reveal Genetic Associations, Patterns of Viral Infections, and Chinese Population History”。

这些孕妇提供了血液样本来测试胎儿染色体异常,主要是唐氏综合症。这种称为无细胞胎儿DNA测试的技术是一种非侵入性产前测试方法。鉴于孕妇的血液中漂浮着来自她们未出生的孩子的DNA,这种技术是可行的。通过快速鸟枪测序,实验室能够让血液中所有自由漂浮的DNA发生断裂,并对大小刚好的DNA片段进行测序以便诊断唐氏综合症。

这种数据分析揭示出一个称为NRG1的基因发生的变异与双胞胎的发生率或多或少存在着关联。这个基因的一种变体在怀有双胞胎的孕妇中更常见,并且与甲状腺功能亢进相关,这突出表明甲状腺功能与双胎妊娠之间存在着关联,这一点之前在小鼠身上观察到。另一个称为EMB的基因发生的变异与年龄较大的首次怀孕的母亲存在关联。这种分析还发现了几个之前未发现的与身高和身体质量指数(BMI)相关的基因。

可能最令人感兴趣的是,对孕妇血液中的DNA进行测序可提供关于在体内血液中循环流通的病毒的信息,因而可将病毒与决定着疾病易感性的基因相关联在一起。比如,一个基因发生的变异与孕妇血液中更高水平的人疱疹病毒6型(HHV-6)有关。HHV-6是一种相对良性的婴儿皮疹(称为玫瑰疹)的最为常见的原因,但是较高的“病毒载量”与更严重的症状相关联。患有阿尔茨海默病的人的大脑中也含有较高水平的HHV-6。

9.Cell:现代人类从早已消失的尼安德特人那里遗传了RNA病毒防御措施
doi:10.1016/j.cell.2018.08.034


尼安德特人(Neanderthal)在大约4万年前神秘地消失了,但在消失之前,他们与刚刚开始在全球扩散的另一个人类物种杂交。由于这些古老的幽会,如今许多现代欧洲人和亚洲人在他们的基因组中含有大约2%的尼安德特人DNA。奇怪的是,尼安德特人DNA的一些片段在现代人类群体中比在其他人群中更常出现,这导致科学家们想要知道它们的传播是偶然促进的,还是这些经常出现的基因赋予某种功能优势。

在一项新的研究中,来自美国斯坦福大学的研究人员找到了令人信服的支持后者的证据。相关研究结果发表在2018年10月4日的Cell期刊上,论文标题为“Evidence that RNA Viruses Drove Adaptive Introgression between Neanderthals and Modern Humans”。
图片来自Cell, doi:10.1016/j.cell.2018.08.034。

斯坦福大学人文与科学学院进化生物学家Dmitri Petrov说,“我们的研究表明,因为一种很不错的原因,大量经常出现的尼安德特人DNA片段具有很好的适应性。尼安德特人的基因可能让我们抵抗我们的祖先在离开非洲时遇到的病毒。”

当两个物种之间发生第一次接触时,尼安德特人已在非洲以外生活了数十万年,这让他们的免疫系统有足够的时间在欧洲和亚洲进化出抵抗传染性病毒的防御。相比之下,我们刚迁移出非洲的祖先会更容易遭受病毒感染。Petrov实验室前博士后研究员David Enard说,“对于现代人来说,仅仅借用尼安德特人已适应的基因防御而不是等待他们自己的适应性突变产生就更有意义了,毕竟后者需要花费更多的时间。”

Petrov和Enard说,他们的研究结果与两种物种之间发生基因交换的“毒物-解毒剂(poison-antidote)”模型相一致。在这种情况下,尼安德特人不仅将传染性病毒遗留给现代人类,而且还遗留了抵抗这些入侵者的遗传工具。

10.Cell:重磅!科学家阐明嗜碱性粒细胞在肺脏发育中发挥的关键作用!
doi:10.1016/j.cell.2018.09.009


成年人的肺脏由许多高度特化的细胞类型组成,这些细胞被多种免疫细胞所保护,那么在出生后及发育期间这些免疫细胞如何迁移到肺脏中?这些细胞又是如何彼此影响呢?目前研究人员并不清楚,近日,一项刊登在国际杂志Cell上的研究报告中,来自维也纳医科大学等机构的科学家们通过利用先进的单细胞测序技术阐明了其中所涉及的基础分子机制,研究者发现,在过敏反应过程中被熟知的免疫细胞—嗜碱性粒细胞(basophils)或许在肺部的巨噬细胞发育过程中扮演关键角色,相关研究结果或能帮助研究人员开发抵御肺部疾病的新型临床策略。

目前研究人员并不清楚胚胎发育阶段及出生后复杂器官的发育和成熟机制,这项研究中,研究人员就采用高通量单细胞RNA测序、功能分析和尖端的显微技术相结合的方法,深入理解了肺脏免疫系统的发育机制,同时研究者绘制了首张肺脏发育期间细胞类型及其内部细胞谱系互联的全面图谱。

研究者指出,嗜碱性粒细胞是肺脏中负责过敏反应的特殊免疫细胞,其在肺脏中能够发育成为特殊的细胞亚型,并产生关键的生长因子和细胞因子,这些细胞与研究者之前描述的血液中循环的嗜碱性粒细胞并不相同,此前研究人员并不清楚这种细胞在机体器官发育和动态平衡(尤其是肺部)中所扮演的关键角色。

研究者Anna-Dorothea Gorki博士说道,肺脏的发育常常会分几波进行,而肺脏中固有的嗜碱性粒细胞就是重要的“选手”,其会广泛地与肺脏中其它类型的细胞相互作用,尤其是巨噬细胞;嗜碱性粒细胞所释放的分子信号能够帮助巨噬细胞成熟成为肺脏中特殊的肺泡巨噬细胞。(生物谷 Bioon.com)

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