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Science:重大进展!开发出一种阻断癌症免疫抑制的新方法

来源:本站原创 2018-10-27 11:50

2018年10月27日/生物谷BIOON/---在一项新的研究中,比利时研究人员阐明了细胞表面上的一种抑制免疫反应的蛋白复合物的三维结构。他们也发现了抗体如何能够阻断这种蛋白复合物以及它在下游诱导的免疫抑制。这样的抗体可能用于激活免疫反应来抵抗癌症患者中的肿瘤细胞,从而触发免疫细胞破坏肿瘤。相关研究结果于2018年10月25日在线发表在Science期刊上,论文标题为“Structural basis of latent TGF-β1 presentation and activation by GARP on human regulatory T cells”。

通过一系列相互作用进行免疫抑制


调节性T细胞(regulatory T cell, Treg)是免疫抑制细胞,在正常情形下抵抗体内的过度免疫反应来阻止自身免疫疾病。但是在癌症患者中,它们通过抑制抵抗肿瘤细胞的免疫反应而发挥着有害的作用。Treg细胞通过产生一种称为TGF-β的信使蛋白来发挥它们的作用。这种信使蛋白将抑制性信号传递给附近的免疫细胞,特别是那些应当会破坏癌症患者中肿瘤的免疫细胞。

Treg细胞产生TGF-β的方式是复杂的,并且受到精细调节,这是因为TGF-β是非常有效的,必须受到严格控制。三年前,比利时鲁汶大学德杜夫研究所(de Duve Institute of the UCLouvain)的Sophie Lucas教授和她的研究团队发现TGF-β是Treg细胞从Treg细胞表面上存在的一种名为GARP的蛋白上释放出来的。通过与比利时生物科技公司argenx 合作,Lucas团队还发现利用特异性抗体阻断TGF-β从GARP上释放出来是可能的,不过,这些特异性抗体是罕见的,而且通常也是很难获得的。接下来要弄清楚的是GARP如何调节TGF-β的产生以及抗体如何阻断它的释放。

阐明分子机制

为了解决这些问题,Lucas团队和argenx公司与比利时弗兰德斯生物技术研究所(VIB)-根特大学(UGent)炎症研究中心的Savvas Savvides教授及其团队合作,解析出一种由GARP和TGF-β组装在一起的蛋白复合物的三维结构。

这些研究人员使用了X射线衍射晶体分析法(X-ray crystallography)。一个多世纪以来,这种方法已被用来研究分子结构,并且科学家们仍在对它进行改进以便在原子分辨率下研究生物大分子。

然而,他们面临的实际问题是他们无法轻易地获得GARP/TGF-β蛋白复合物的晶体。在比利时鲁汶大学的Stéphanie Lienart博士和VIB- UGent的Romain Merceron博士的领导下,Lucas团队和Savvides团队利用一种阻断抗体来稳定这种蛋白复合物的结构---这个成功的方法不仅有助于产生合适的晶体来解析它的结构,而且还提供关于一种治疗性抗体如何发挥作用的细节。

Savvides说,“我们发现GARP的结构类似于马蹄铁,TGF-β跨坐在这种马蹄形结构上。这两个分子是如此复杂地组装在一起以至于TGF-β本身有助于促进GARP的马蹄形结构形成。在这种蛋白复合物中,这种阻断抗体结合到GARP和TGF-β上。它似乎将这两个蛋白分子粘合在一起,从而确保当其他的分子拉动这个蛋白复合物中的一部分时,TGF-β中的较小的活性部分不会被释放,因而阻止它传递它的抑制信息。”

Lucas说,“可视化观察这种大分子蛋白复合物说明了阻断从精确确定和限制的细胞来源(比如Treg细胞)中释放出来的TGF-β的活性是可行的。这能够导致人们开发出极具特异性的方法(其中最为显著的是癌症免疫疗法)来治疗与TGF-β或Treg细胞活性发生变化相关的多种疾病。”(生物谷 Bioon.com)

参考资料:

Stéphanie Liénart1,*, Romain Merceron2,3,*, Christophe Vanderaa et al. Structural basis of latent TGF-β1 presentation and activation by GARP on human regulatory T cells. Science, Published Online: 25 October 2018, doi:10.1126/science.aau2909.

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