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Nature:重大进展!阻断酶ACMSD可增加肾脏和肝脏中的抗衰老分子水平

来源:本站原创 2018-10-25 21:17

2018年10月25日/生物谷BIOON/---当前,烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD+)是营养学研究中的一个主要对象。已有研究表明,NAD+浓度在衰老过程中会降低,而且恢复体内的NAD+水平能够延长健康寿命(health span),甚至延长寿命(life span),这就使得它成为营养科学、医学甚至制药学等领域中众多研究的焦点。

从生物学的角度来看,NAD+被称为“辅酶(co-enzyme)”---一种必需的分子,协助酶在细胞中执行它的反应。NAD+是所有活细胞中多种代谢酶的一种常见的辅酶,这意味着它密切地参与能量产生并保持细胞存活和健康。

在一项新的研究中,来自瑞士和意大利的研究人员发现了一种增加肾脏和肝脏中NAD+水平的新方法:阻断一种限制它产生的酶。相关研究结果于2018年10月24日在线发表在Nature期刊上,论文标题为“De novo NAD+ synthesis enhances mitochondrial function and improves health”。论文通信作者为意大利TES制药公司(TES Pharma)的Roberto Pellicciari和瑞士洛桑联邦理工学院的Johan Auwerx。
图片来自Nature, doi:10.1038/s41586-018-0645-6。

细胞中的NAD+从头合成始于色氨酸。参与这个过程的关键酶之一是ACMSD(α-amino-β-carboxymuconate-ε-semialdehyde decarboxylase),它限制这种从头合成途径产生的NAD+数量。

这些研究人员能够证实ACMSD通过一种在进化过程中似乎没有改变的机制来控制细胞中的NAD+水平。他们发现,在秀丽隐杆线虫和小鼠中,阻断这种酶导致更高的NAD+水平和增强的线粒体功能。ACMSD的失活也会增加Sirtuin 1的活性。Sirtuin 1是一种利用NAD+作为辅酶的酶。已知Sirtuin 1在线粒体健康中起着重要的作用,因此NAD+水平的增加最终增强了线粒体功能。

这些研究人员随后使用了由TES制药公司开发的两种强效的ACMSD选择性抑制剂。论文第一作者Elena Katsyuba 解释道,“鉴于ACMSD主要是在肾脏和肝脏中发现的,我们想要测试ACMSD抑制剂保护这些器官免受损伤的能力。”

这些研究人员证实在急性肾损伤动物模型和非酒精性脂肪肝疾病动物模型中,这两种ACMSD抑制剂会保持它们的肾脏和肝脏功能,这就为在未来展现它们在人类中的治疗潜力提供了许多希望。Katsyuba说,“ACMSD仅存在于肝脏和肾脏中的事实降低了它的缺失对其他器官产生负面影响的风险。简而言之,不产生这种酶的器官不会受到它的影响。”

Auwerx说,“鉴于我们在秀丽隐杆线虫和小鼠疾病模型中观察到增加NAD+水平具有有益的健康效应,我们期待很快将这些化合物用于临床实践中,从而让患有肝脏和肾脏疾病的患者受益。”(生物谷 Bioon.com)

参考资料:

Elena Katsyuba, Adrienne Mottis, Marika Zietak et al. De novo NAD+ synthesis enhances mitochondrial function and improves health. Nature, Published Online: 24 October 2018, doi:10.1038/s41586-018-0645-6.

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