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胚胎发育相关研究最新进展

来源:本站原创 2018-10-24 20:03

2018年10月24日/生物谷BIOON/---胚胎发育一词通常是指从受精卵起到胚胎出离卵膜的一段过程。而无脊椎动物胚胎学家则常把其概念扩展到胎后发育直到性成熟,甚至整个生活史。近年来,科学家们在胚胎发育领域取得了众多亮点研究成果,本文中,小编就对近期这个领域的重要研究进行整理,分享给大家!

1.Nature:利用胚胎干细胞从头构建定制的大脑区域
doi:10.1038/s41586-018-0586-0


在一项新的研究中,来自美国波士顿儿童医院和加州大学旧金山分校的研究人员描述了一种新方法来构建定制的小鼠模型来研究大脑。首先,一种天然的毒素可用于在小鼠胚胎中杀死通常生长在前脑中的年轻脑细胞。随后就可利用经过基因改造的含有研究所需的特定遗传修饰的胚胎干细胞重建小鼠正在发育中的前脑。相关研究结果于2018年10月10日在线发表在Nature期刊上,论文标题为“Neural blastocyst complementation enables mouse forebrain organogenesis”。
图片来自Nature, doi:10.1038/s41586-018-0586-0。

这种“前脑替换(forebrain substitution)”导致遗传学特征受到严格控制的功能齐全的小鼠幼仔,从而允许科学家们能够在更大程度的控制下研究特定基因如何影响大脑疾病。

2.Nature:胚胎干细胞在体外自我组装成胚胎样结构
doi:10.1038/s41586-018-0578-0


哺乳动物身体的结构在胚胎植入子宫后不久就已建立。身体的前后轴、背腹轴和中间外侧轴在协调胚胎的各个区域中的DNA转录的基因网络的调节下便已确定了。如今,在一项新的研究中,来自瑞士日内瓦大学、洛桑联邦理工学院和英国剑桥大学的研究人员报道了小鼠胚胎干细胞产生表现出类似能力的伪胚胎(pseudo-embryo, 即胚胎样结构)。相关研究结果于2018年10月3日在线发表在Nature期刊上,论文标题为“Multi-axial self-organization properties of mouse embryonic stem cells into gastruloids”。

这些被称作类原肠胚(gastruloid)的结构仅由大约300个胚胎干细胞组成,表现出具有与6至10天龄胚胎后部相似的发育特征。这项研究表明,三个主要的胚胎轴是根据类似于胚胎的基因表达程序形成的。因此,类原肠胚有重大的潜力用于研究哺乳动物正常或病理性胚胎发育的早期阶段。

3.Cell:重大进展!开发出新型智能显微镜,在四维水平下观察活鼠中的胚胎发育
doi:10.1016/j.cell.2018.09.031


在一项新的研究中,美国霍华德-休斯医学研究所珍妮莉亚研究园区物理学家和生物学家Philipp Keller及其同事们采取了一种不同的策略:他们设计了一台能够完成所有工作的智能显微镜。相关研究结果于2018年10月11日在线发表在Cell期刊上,论文标题为“In Toto Imaging and Reconstruction of Post-Implantation Mouse Development at the Single-Cell Level”。
图片来自Cell, doi:10.1016/j.cell.2018.09.031。

在这台智能显微镜的中心,一种清晰的丙烯酸立方体结构容纳着胚胎成像室。两个片光(light sheet)照亮小鼠胚胎,两个摄像头记录图像。这些组件让这些研究人员窥探曾经看不见的早期器官发育世界,以前所未见的高分辨率细节揭示动态事件。这台显微镜的头部配备了一套跟踪胚胎位置和大小的算法。这些算法绘制片光如何在样品中移动,然后找出如何获得最佳图像的方法---保持小鼠胚胎聚焦在视野中并位于视野中间。由于小鼠胚胎在不断变化,这台显微镜必须不断适应,以毫秒为间隔,在数百个不同的时间点上对数百多张图像做出决定。

利用这台智能显微镜,Keller团队如今能够首次窥视活着的小鼠胚胎,观察肠道开始形成,心脏细胞开始尝试第一次跳动。在一个关键的48小时窗口---也就是初级器官开始形成的时间段---里,他们能够追踪每个胚胎细胞并确定它们去向何处,它们开启了哪些基因,以及它们在路上遇到了哪些细胞。

4.Nature:揭示在胚胎发生期间组织和器官如何构建出来
doi:10.1038/s41586-018-0479-2


有没有想过当你仅是一个胚胎时,一群细胞如何能够构建出你的组织和器官?在一项新的研究中,美国加州大学圣巴巴拉分校研究员Otger Campàs及其团队利用他们开发出的前沿技术破解了这个长期存在的秘密,并揭示出胚胎是如何形成的令人吃惊的内部工作细节。相关研究结果近期发表在Nature期刊上,论文标题为“A fluid-to-solid jamming transition underlies vertebrate body axis elongation”。

细胞之间通过交换生化信号进行协调,但是它们彼此间也相互作用和相互推动,从而构建出我们生存下来所需的身体结构,比如眼睛,肺部和心脏。而且事实证实,对胚胎进行雕塑非常类似于玻璃成型或三维打印。在这项新的研究中,Campins揭示出细胞群体以可控的方式从流体状态转变为固体状态,从而构建出脊椎动物胚胎,这在某种程度上类似于我们如何将玻璃模塑成花瓶或三维打印出我们最喜欢的物品。或者,如果愿意的话,我们从内部三维打印出我们自己。

大多数物体都是以流体开始。从金属结构到明胶甜点,它们的形状是通过将熔化的原始材料倒入模具中,然后冷却它们,从而获得我们使用的固体物体而构建出来的。正如奇胡利玻璃雕塑(Chihuly glass sculpture)是通过仔细熔化玻璃部分而让其慢慢地重塑而制成,胚胎的某些区域中的细胞更加活跃并且将这种组织“融化”成能够加以重构的流体状态。Campàs解释到,一旦完成,细胞就会“冷却”,从而确定组织形状。

Campàs说,“我们观察到的从流体组织状态到固体组织状态的转换在物理学中被称为'堵塞(jamming)'。堵塞转换是一种非常普遍的现象。当无序系统中的颗粒(比如泡沫、乳液或玻璃)被迫在一起或冷却时,这种现象就会发生。”

Campàs说,“像其他脊椎动物一样,斑马鱼从一群很大程度上是无形的细胞开始,需要将身体转变成细长的形状,头部位于一端,尾部位于另一端。”导致这个过程的细胞物理重组装一直是个谜。令人吃惊的是,这些研究人员发现构建出这种组织的细胞群体在物理上像泡沫一样,在发育过程中发生堵塞,从而“冻结”这种组织结构并设定它的形状。

5.Science:破解20年谜团!在哺乳动物胚胎的首次细胞分裂期间,两个纺锤体让亲本染色体一直保持分开
doi:10.1126/science.aar7462; doi:10.1126/science.aau3216


人们长期以来认为,在胚胎的第一次细胞分裂过程中,一个纺锤体负责将胚胎内的染色体分离到两个细胞中。如今,来自欧洲分子生物学实验室(EMBL)的研究人员证实实际上存在两个纺锤体:一个纺锤体分离一组父本染色体,另一个纺锤体分离一组母本染色体,这意味着来自亲本的遗传信息在第一次细胞分裂过程中一直都是分开的。这些研究结果注定要改变生物教科书。相关研究结果发表在2018年7月13日的Science期刊上,论文标题为“Dual-spindle formation in zygotes keeps parental genomes apart in early mammalian embryos”。

这种双纺锤体形成可能解释了哺乳动物早期发育阶段(涉及最初的几次细胞分裂)发生的高错误率。领导这项研究的EMBL小组负责人Jan Ellenberg说,“这项研究的目的是找出为何在最初的几次细胞分裂中会发生这么多错误。我们已知昆虫等简单生物中的双纺锤体形成,但是我们从未想过诸如小鼠之类的哺乳动物就也会出现这种情况。这一发现令人大吃一惊,表明人们应该为意外发现做好准备。”

借助于Ellenberg团队和EMBL的Lars Hufnagel团队开发出的光片层扫描显微镜(light-sheet microscopy),这一发现才成为可能。鉴于胚胎对光是非常敏感的而且传统的光学显微镜方法会对它造成损伤,这种光片层扫描显微镜允许对胚胎的早期发育进行实时的三维成像。这种光片层扫描显微镜的高速扫描和空间精确极大地降低胚胎接触的光量,从而对这些之前无法观察到的过程进行详细分析。

6.Cell:转座子LINE1对早期胚胎发育是至关重要的
doi:10.1016/j.cell.2018.05.043


在一项新的研究中,来自美国加州大学旧金山分校、中国清华大学和英国爱丁堡大学的研究人员发现一种人们长期认为是垃圾或有害寄生物的“跳跃基因”实际上是胚胎发育初始阶段的一种关键的调节因子。相关研究结果于2018年6月21日在线发表在Cell期刊上,论文标题为“A LINE1-Nucleolin Partnership Regulates Early Development and ESC Identity”。论文通信作者为加州大学旧金山分校产科/妇科与生殖科学副教授Miguel Ramalho-Santos博士。论文第一作者为加州大学旧金山分校的Michelle Percharde博士。
图片来自Ramalho-Santos lab / UCSF。

如今,这些研究人员发现作为一种最为常见的转座子,LINE1占人类基因组的24%,不是吃白食的,也不是寄生物,相反实际上是胚胎发育经过两细胞阶段所必需的。

为了确定小鼠胚胎中的高水平LINE1 RNA表达对这种动物的发育是否是比较重要的,Percharde通过实验剔除了小鼠胚胎干细胞中的LINE1 RNA。令她吃惊的是,她发现这些细胞中的这种基因表达模式发生了变化,返回到受精卵第一次分裂后的两细胞胚胎中观察到的模式。Ramalho-Santos团队尝试着移除受精卵中的LINE1,结果发现胚胎完全丧失了经过两细胞阶段的能力。

进一步的实验表明尽管LINE1基因在早期胚胎和干细胞中表达,但是它的作用并不是将它自身插入到基因组的其他地方。相反,它的RNA被捕获在细胞核内,在那里它与基因调节蛋白Nucleolin和Kap1形成复合物。这种复合物对关闭一种协调胚胎的两细胞状态的主要遗传程序(由基因Dux控制着)和启动胚胎进行进一步分裂和发育所必需的基因是必要的。

7.Nature:首次研究塑造人类胚胎的最早决定
doi:10.1038/s41586-018-0150-y


为什么人类胚胎中的一个干细胞变成神经元而不是变成肌肉细胞?为什么另一个干细胞决定产生软骨而不是心脏组织?在一项新的研究中,美国洛克菲勒大学的Ali H. Brivanlou和他的团队揭示了决定细胞命运的分子通路。这一发现为研究人类发育最早阶段和可能为各种疾病开发出新的治疗方法提供一种新的平台。相关研究结果于2018年5月23日在线发表在Nature期刊上,论文标题为“Self-organization of a human organizer by combined Wnt and Nodal signalling”。

科学家们已知道胚胎干细胞能够分化成体内的任何一种类型的特化细胞,如骨细胞、脑细胞、肺细胞和肝细胞。他们也已知道在两栖动物和鱼类胚胎中发现的特定细胞群体在塑造早期发育结构中起着组织作用。这些被称为“组织者(organizer)”的细胞群体发出分子信号,引导其他细胞以特定的方式生长和发育。当将组织者细胞从一个胚胎移植到另一个胚胎时,它会刺激它的新宿主产生次级脊柱和中枢神经系统(包括脊髓和大脑)。

在这项新的研究中,Brivanlou团队开展了一系列涉及人造人类胚胎的实验:利用人胚胎干细胞在实验室中生长出直径大约一毫米的微小细胞簇。尽管与自然界中的对应物相差甚远,但是这些人造胚胎含有在真正的人类胚胎中存在的很多细胞和组织,而且能够作为真正的人类胚胎的模拟物发挥作用。

之前的研究也揭示出三种不同的信号转导通路促进小鼠和青蛙等动物的早期胚胎发育。通过激活放置在培养皿中的人造人类胚胎内的这些通路,Brivanlou和他的同事们证实这些相同的分子信号也能够促进人类细胞的发育。当以正确的顺序给予这些信号时,这些人造胚胎甚至产生了他们自己的组织者细胞。

8.Cell:重磅!很多器官和组织正常发育根本不需细胞凋亡
doi:10.1016/j.cell.2018.04.036


在20世纪40年代,细胞凋亡首次被描述为在胚胎发育中发挥作用。在过去的70年里,许多研究已提示着细胞凋亡在发育期间的大多数阶段和组织中起着关键作用。

在一项新的研究中,澳大利亚研究人员证实尽管细胞凋亡整体而言对健康发育是至关重要的,但是很多器官和组织并不需要细胞凋亡来正常发育。很明显,细胞凋亡在发育期间并不像之前认为的那样重要。这一发现可能重写我们对凋亡在胚胎发育和先天性出生缺陷中发挥作用的理解。这项还提示着细胞死亡过程发生异常可能导致一些常见的人类出生缺陷,如脊柱裂、心脏血管缺损和腭裂。相关研究结果发表在2018年5月17日的Cell期刊上,论文标题为“Embryogenesis and Adult Life in the Absence of Intrinsic Apoptosis Effectors BAX, BAK, and BOK”。论文通信作者为来自澳大利亚沃尔特与伊丽莎-霍尔医学研究所(Walter and Eliza Hall Institute of Medical Research)的Francine F.S. Ke、Anne K. Voss和Andreas Strasser。

这些研究人员发现细胞凋亡在发育期间的特定时间和地点是必不可少的,但是在发育期间的其他时间和地点并不是必要的。他们鉴定出特别需要细胞凋亡才能正常发育的组织和器官,而且令人吃惊的是,他们还鉴定出很多组织和器官在发育期间根本并不需要细胞凋亡。

9.重大进展!三篇Science揭示单个细胞形成完整有机体的基因图谱
doi:10.1126/science.aar4362; doi:10.1126/science.aar3131; doi:10.1126/science.aar5780


不论是蠕虫、人类还是蓝鲸,所有的多细胞生物都是从单个细胞卵子开始的。这个细胞产生形成有机体所需的许多其他的细胞,而且每个新的细胞都是在合适的时间在合适的位置上产生的,从而通过与它的相邻细胞进行合作而精确地发挥它的功能。这一壮举是自然界中最引人注目的成就之一,而且尽管经过了几十年的研究,生物学家们还是对这一过程知之甚少。

如今,在三项具有里程碑意义的研究中,来自美国哈佛医学院和哈佛大学的研究人员报道他们如何系统性地对发育中的斑马鱼和热带爪蟾(Xenopus tropicalis)胚胎内的每个细胞进行分析,从而确定揭示单个细胞如何形成一个完整有机体的路线图。

这些研究人员利用单细胞测序技术追踪了胚胎生命的最初24小时内单个细胞的命运。 他们的分析揭示出当胚胎转变为新的细胞状态和类型时,哪些基因开启或关闭以及何时发生的完整图谱。总之,这些发现代表着在两种重要的模式生物中产生不同的细胞类型的基因“配方”目录,并且为研究发育生物学和疾病提供了前所未有的资源。这三项研究的结果于2018年4月26日同时在线发表在Science期刊上,论文标题分别为“Single-cell mapping of gene expression landscapes and lineage in the zebrafish embryo”、“Single-cell reconstruction of developmental trajectories during zebrafish embryogenesis”和“The dynamics of gene expression in vertebrate embryogenesis at single-cell resolution”。第一篇论文的通信作者为哈佛医学院的Sean G. Megason和Allon M. Klein。第二篇论文的通信作者为哈佛大学的Aviv Regev和Alexander F. Schier。第三篇论文的通信作者为哈佛医学院的Marc W. Kirschner和Allon M. Klein。
斑马鱼胚胎,图片来自Fengzhu Xiong and Sean G. Megason/HMS。

Klein、Kirschner和及其团队开发出一种被称作InDrops的单细胞测序技术,从而能够每次一个细胞地捕获斑马鱼和热带爪蟾胚胎中每个细胞的基因表达数据。他们在24小时内的多个时间点收集来自这两种模式生物的成千上万个细胞的基因表达数据。

当胚胎发育时,为了绘制每个细胞的谱系图谱和确定标记着新的细胞状态和类型的基因表达事件的准确顺序,Klein团队和Kirschner团队开发了新的实验和计算技术,包括TracerSeq,即导入人工DNA条形码来追踪细胞之间的谱系关系。

在Schier领导的一项研究中,Schier团队利用一种被称作Drop-Seq的单细胞测序技术在高时间分辨率下研究斑马鱼胚胎12多个小时。通过与Regev合作,Schier团队利用一种他们称为URD的计算方法重建出胚胎发育中的细胞轨迹。

Schier团队分析了38000多个细胞,并开发了揭示当25种细胞类型发生特化时,它们的基因表达发生变化的细胞“家族树”。通过将这些数据与空间推理相结合,Schier团队还能够重建早期斑马鱼胚胎中的各种细胞类型的空间起源。

10.Nature:测量单个细胞的染色质可接近性,从而揭示胚胎发育路径
doi:10.1038/nature25981


在一项新的研究中,美国华盛顿大学和位于德国海德堡市的欧洲分子生物学实验室的研究人员证实细胞类型和发育阶段能够从数千个单细胞的染色质可接近性(chromatin accessibility, 也译作染色质开放性)测量中推导出来。他们利用这种方法发现正在发育的胚胎中的细胞如何调节它们的身份,从而决定着它们变成什么类型的细胞。相关研究结果发表在2018年3月22日的Nature期刊上,论文标题为“The cis-regulatory dynamics of embryonic development at single-cell resolution”。论文通信作者为欧洲分子生物学实验室的Eileen Furlong和华盛顿大学医学院的Jay Shendure。

这种新的和更为系统性的方法允许研究人员同时分析胚胎中的所有不同的细胞类型,并且重要的是,是在单细胞分辨率下开展分析。Furlong说,“我期待这种方法节省世界各地的实验室很多时间。”

之前,科学家们必须首先分离不同的细胞类型,然后分批地研究每种细胞类型中的染色质。这种冗长的方法提供了一种给定的细胞类型的数千个细胞的平均测量值。Shendure说,“之前的研究利用RNA含量的差异来鉴定细胞类型和它们的发育路径。在这项新的研究中,我们测量了单个细胞中的染色质状态,这种染色质状态包括控制着每个细胞中的RNA表达方式和时间的调控程序。”

11.Cell:肌动蛋白环扩张对健康的胚胎至关重要
doi:10.1016/j.cell.2018.02.035


在一项新的研究中,新加坡科技研究局(A*STAR)的Nicolas Plachta博士和澳大利亚新南威尔士大学的Maté Biro博士及其同事们通过采用先进的显微镜技术和活的小鼠胚胎,观察到肌动蛋白环(actin ring)在胚胎表面上形成,其中肌动蛋白是细胞骨架的一种主要组分。相关研究结果于2018年3月22日在线发表在Cell期刊上,论文标题为“Expanding Actin Rings Zipper the Mouse Embryo for Blastocyst Formation”。
利用高分辨率共聚焦显微镜在活的小鼠胚胎中检测到扩张中的肌动蛋白环,图片来自University of New South Wales。

胚胎外层细胞中的肌动蛋白环向细胞间连接(具体而言,就是相邻细胞之间形成的紧密连接和黏着连接)扩张是随后的胚胎封闭和健康发育所必不可少的。肌动蛋白环与这些细胞间连接偶联在一起会使得这些细胞间连接更加稳定,而且肌动蛋白环沿着这些细胞间连接扣紧,使得胚胎封闭,从而确保健康的囊胚形成。(生物谷 Bioon.com)

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