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生物谷专访-中科院分离分析化学重点实验室 叶明亮研究员

来源:本站原创 2018-10-09 14:13


 
编者按: 蛋白质修饰通常是增加一定的官能团到蛋白质中,修饰结果对调控蛋白质活性状态、折叠、稳定性、空间构象和配体结合具有至关重要的作用。常见的蛋白质翻译后修饰过程有磷酸化、乙酰化、泛素化、糖基化和甲基化等, 它们使蛋白质的结构更为复杂多样, 遗传调控更为精确精细,功能更为完善,作用更为专一。此外,治疗用蛋白质药物代谢动力学特性的优化、药效的提高也可以通过多种方式的化学修饰来实现。
 
蛋白质修饰对生理活动的精细调控具有重大意义,然而诸多已知的蛋白质修饰形式与大量未知的修饰形式一起,在细胞多层次交叉调控信号通路中相互作用、相互影响、动态变化,增加了蛋白质修饰本身的复杂性。蛋白质修饰的全面表征和分析检测难度,也给相关的生物药研究开发带来了巨大的挑战。
 
10月26-27日,生物谷有幸邀请到中科院分离分析化学重点实验室的叶明亮 研究员在2018(第三届)蛋白质修饰与疾病研讨会上分享自己的最新研究成果,题为“蛋白质翻译后修饰规模化分析新技术新方法的研究”,欢迎大家过来聆听报告,以下为叶教授的专访!
 
生物谷:蛋白质修饰与生命活动本身以及人类各种疾病密切相关,蛋白质通过分子相互修饰可以实现多种具体的生理调节功能。叶教授我们想了解一下,近年来科学界对于蛋白修饰的重要性是否有重新定位,或者有哪些新的认识进展?
 
蛋白质的翻译后修饰是蛋白质活性的调控开关,在生命活动中发挥重要的调控作用,一直是科学界的研究重点和热点。蛋白质翻译后修饰有300多种,并且高度时空动态变化,对其进行深度研究还有很多技术瓶颈亟待解决。科学界也逐渐认识到单靠一个学科,单兵作战很难攻克这些难点。为了应对科学发展趋势和研究挑战,国家自然科学基金委员会化学科学部联合生命科学、医学等学部2018年启动了“生物大分子动态修饰与化学干预”重大研究计划,以抢占国际制高点,加速我国在这一领域的发展步伐。该重大研究计划将充分发挥化学、生命科学和医学的特点以及学科交叉的优势,为生物大分子特别是蛋白质的动态修饰机制研究提供具有化学特征的新工具和新模式。
 
生物谷:从研究技术手段的角度来看,目前对于蛋白质修饰的深入理解和研究主要面临哪些问题,缺乏哪些技术手段?


蛋白质翻译后修饰种类繁多,一个蛋白质可以同时有多种修饰,各种修饰之间经常有密切的相互作用。现有的蛋白质组分析方法基本上都是针对某一种修饰进行的,如蛋白质磷酸化、乙酰化、糖基化等等。 因此,很难揭示各种修饰之间的相互作用关系。所以我认为对于蛋白质修饰的深入理解和研究目前缺少能在组学水平上对蛋白质修饰状态进行系统分析的技术。
 
 
生物谷:针对低丰度蛋白质翻译后修饰的检测检测,常规检测方法很容易出现灵敏度低、重复性差的问题。叶教授您开发的蛋白质修饰分析技术是如何针对性的解决这一问题的?
 
在蛋白质组分析中,蛋白要首先酶解成肽段,这极大增加了样品的复杂度。低丰度翻译修饰肽段与大量非修饰肽段、高丰度修饰肽段共存。在这么多背景的干扰下,要对低丰度蛋白质翻译后修饰进行高灵敏分析必须要将低丰度的修饰肽段特异性的富集出来。我们课题组利用磷酸酯锆/钛与磷酸肽之间的特异性强相互作用原理,研发出以磷酸基团为螯合配体的新一代固定化金属离子亲和色谱(IMAC)材料,显著提高了磷酸化蛋白质组分析的灵敏度。早在2006年我们在国际上首次报道了Zr4+在被螯合在磷酸酯修饰的硅片上后可以选择性富集磷酸肽,2007年我们发现 Ti4+螯合在磷酸酯修饰的固相微球(Ti4+-IMAC)具有更好的性能。2009年发展了Ti4+-IMAC单分散微球,2013年与荷兰蛋白质组中心Heck教授一起标准化了基于该微球的富集过程,发表在Nature Protocol上。为了便于以SPE的模式进行富集,我们最近合成了大颗粒的Ti4+-IMAC,富集特异性可以达到98%以上。Ti4+-IMAC是我国科学家首次提出并有自主知识产权的技术,目前已经成为国际上磷酸化肽段富集的主流技术之一。我们原课题组长、著名分析化学家邹汉法研究员生前在这方面领导我们做了很多工作,具有很大的贡献。为了进一步推广应用,我们已初步选择了一家公司,进行全球销售。我们最近在酪氨酸磷酸化的分析方面也取得了突破。酪氨酸磷酸化的丰度比丝氨酸/苏氨酸低2-3个数量级,由于其丰度非常低,分析很困难。目前主要利用抗体富集,其缺点是特异性低、重现性差而且昂贵。我们最近与加拿大西安大略大学的李顺成教授合作,建立了一种基于SH2结构域的富集方法,比抗体成本更低、富集效率更高。该技术显著提高了酪氨酸磷酸化蛋白质组的研究水平,从9个细胞系样品中鉴定了10,030个高可信的特异性的酪氨酸磷酸化位点,使酪氨酸磷酸化蛋白质组的研究达到了一个前所未有的广度和深度。我觉得低丰度蛋白质翻译后修饰分析的进展往往取决于原理创新性方法的建立。
 
生物谷:叶教授能否给我们简单的讲一下,您开发的蛋白质翻译后修饰分析技术,将来在疾病的诊疗、药物研发当中,可能会有哪些应用价值? 


蛋白质修饰的异常经常导致蛋白质活性或功能的异常,从而引起疾病。而疾病状态也可能导致一些修饰酶活性的改变,从而使一些蛋白质翻译后修饰发生变化。因此在疾病的诊疗、药物研发当中都具有重要的作用。
 
会议详情:

时间:2018年10月26-27日

地点:上海中科院学术活动中心(上海徐汇区肇嘉浜路500号好望角大酒店)

日程安排:


 


点击下方阅读原文,立即报名参与

阅读原文:(http://count.medsci.cn/link/redirect/432c946269e2a21d)
 


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