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CAR-T细胞疗法最新研究进展(第4期)

来源:本站原创 2018-10-02 18:32

2018年10月2日/生物谷BIOON/---CAR-T(Chimeric Antigen Receptor T-Cell Immunotherapy),即嵌合抗原受体T细胞免疫疗法。该疗法是一种出现了很多年但近几年才被改良使用到临床中的新型细胞疗法。在急性白血病和非霍奇金淋巴瘤的治疗上有着显著的疗效,被认为是最有前景的肿瘤治疗方式之一。正如所有的技术一样,CAR-T技术也经历一个漫长的演化过程,正是在这一系列的演化过程中,CAR-T技术逐渐走向成熟。

这种新的治疗策略的关键之处在于识别靶细胞的被称作嵌合抗原受体(chimeric antigen receptor, CAR)的人工受体,而且在经过基因修饰后,病人T细胞能够表达这种CAR。在人体临床试验中,科学家们通过一种类似透析的过程提取出病人体内的一些T细胞,然后在实验室对它们进行基因修饰,将编码这种CAR的基因导入,这样这些T细胞就能够表达这种新的受体。这些经过基因修饰的T细胞在实验室进行增殖,随后将它们灌注回病人体内。这些T细胞利用它们表达的CAR受体结合到靶细胞表面上的分子,而这种结合触发一种内部信号产生,接着这种内部信号如此强效地激活这些T细胞以至于它们快速地摧毁靶细胞。

近年来,CAR-T免疫疗法除了被用来治疗急性白血病和非霍奇金淋巴瘤之外,经改进后,也被用来治疗实体瘤、自身免疫疾病、HIV感染和移植排斥等疾病,具有更广阔的应用空间。基于此,针对CAR-T细胞疗法取得的最新进展,小编进行一番盘点,以飨读者。

1.Gut:可开关的CAR T细胞疗法增强抗癌疗效并降低副作用
doi:10.1136/gutjnl-2018-316595


胰腺导管腺癌(Pancreatic ductal adenocarcinoma,PDAC)是一种现有医学技术无法很好治疗的疾病。尽管基于嵌合抗原受体T细胞疗法(CAR T)的免疫治疗在血液瘤中展现出令人惊讶的潜力,但是其在实体瘤中的效果仍然不尽人意,主要是由于缺乏肿瘤特异性抗原以避免脱靶效应。而通过肿瘤抗原特异性重组Fab开关控制可开关的CAR T细胞的活性可以提供一种可调控的活性,也许可以克服这一障碍。

近日来自新南威尔士大学和加州生物医学研究所(CALIBR)的研究人员就开发了一种类似的CAR T疗法用于治疗PDAC。利用这种新疗法治疗小鼠使得小鼠的肿瘤完全消失,包括已经转移到肝脏和肺脏的癌细胞。这项突破性研究成果于近日发表在《Gut》上,题为“Switchable CAR-T cells mediate remission in metastatic pancreatic ductal adenocarcinoma”。

图片来源:Gut

在这项研究中,研究人员使用了可以靶向抗原HER2的传统及可开关的CAR T细胞,HER2在癌细胞中高表达,但是在正常细胞中表达水平较低。研究人员使用了病人来源的异种移植模型,癌细胞来自IV期的病人,以此模拟PDAC最恶性的特征,包括极强的肝脏、肺脏转移能力。

研究人员发现注射这种可开关的靶向HER2的CAR T细胞使得病人来源的难治的晚期前列腺癌肿瘤完全消失。同时研究人员还发现这种可开关的新疗法在各种剂量水平的疗效都与传统的HER2 CAR T细胞疗法相当。

2.Science子刊:首次对CAR-T细胞信号进行深度分析,有助改进T细胞免疫治疗
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i:10.1126/scisignal.aat6753


在一项新的研究中,来自美国弗雷德-哈金森癌症研究中心(Fred Hutch)的研究人员比较了两种不同的CAR(chimeric antigen receptor, 嵌合抗原受体)设计中的T细胞信号模式。这是首次比较临床试验中使用的两种常见的CAR设计。相关研究结果发表在2018年8月21日的Science Signaling期刊上,论文标题为“Phosphoproteomic analysis of chimeric antigen receptor signaling reveals kinetic and quantitative differences that affect cell function”。

在这项研究中,这些研究人员研究了利用两种最常用的共刺激结构域构建出的CAR之间的差异。具体而言,他们研究了这两种CAR设计---CD28和4-1BB---如何给它们的T细胞发送信号以便动员它们抵抗癌症,以及它们在实验室培养皿中和在小鼠体内如何影响T细胞的行为和它们抵抗人类癌细胞的有效性。

这些研究人员发现这两种类型的CAR都引发了相同的信号转导通路激活,但是在信号的时间选择和强度方存在着差异:CD28 CAR设计显示出更快更强的活化,而4-1BB CAR显示出更慢更温和的激活。在淋巴瘤小鼠模型中的进一步测试结果表明4-1BB CAR在清除癌细胞方面更有效。

这些研究人员还发现:(1)一种被称作Lck的信号蛋白调节着CD28 CAR引发的T细胞反应的强度,而且他们能够对它加以操纵来微调CD28 CAR引发的T细胞反应;(2)4-1BB CAR-T细胞显示出更高的与T细胞记忆相关的基因表达,这提示着4-1BB CAR信号转导可能产生能够存活更长时间并且维持抗癌作用的T细胞。

3.Nature:重大突破!无需病毒载体,利用电穿孔成功对人T细胞进行CRISPR基因编辑
doi:10.1038/s41586-018-0326-5


在一项新的研究中,来自美国加州大学旧金山分校的研究人员在不使用病毒插入DNA的情形下对人T细胞(一种免疫细胞)进行重编程。这一成就对研究、医学和产业产生重大的影响。他们期待他们的方法---一种快速的通用的经济的采用CRISPR基因编辑技术的方法---将会在新兴的细胞治疗领域中得到广泛使用,加速开发出新的更加安全的治疗癌症、自身免疫疾病和其他疾病(包括罕见的遗传性疾病)的疗法。相关研究结果于2018年7月11日在线发表在Nature期刊上,论文标题为“Reprogramming human T cell function and specificity with non-viral genome targeting”。
图片来自Meletios Verras/iStock。

这种新方法提供了一种强大的分子“剪切和粘贴”系统,用于重写人T细胞中的基因组序列。它依赖于电穿孔,即一种将电场施加到细胞上使得它们的细胞膜暂时地更具有渗透性。在一年内试验了数千个变量之后,这些研究人员发现,当某些数量的T细胞、DNA和CRISPR“剪刀”混合在一起然后暴露在一种适当的电场中时,这些T细胞将摄入DNA和CRISPR剪刀,并且精确地将特定的基因序列整合到CRISPR在基因组中的靶切割位点上。

论文通信作者、加州大学旧金山分校微生物学与免疫学副教授Alex Marson博士说,“这是一种快速而又灵活的方法,可用于改变、强化和重编程T细胞,这样我们就能够给它们提供我们想要的特异性来清除癌症、识别感染或者抑制自身免疫性疾病中观察到的过度免疫反应。”

4.Cell Stem Cell:暂时忘记CAR-T细胞吧,CAR-NK细胞疗法有望成为免疫治疗界的新宠
doi:10.1016/j.stem.2018.06.002


CAR-T细胞疗法(CAR-T therapy)---利用经过基因改造的T细胞杀死癌细胞---已经证实是当其他治疗方法都失败时的一种有前途的选择。然而,当前并没有一种适合所有人的CAR-T细胞疗法,每名患者都需要定制他们自己的CAR-T细胞。

如今,在一项新的研究中,来自美国加州大学圣地亚哥分校和明尼苏达大学的研究人员报道利用人诱导性多能干细胞(induced pluripotent stem cell, iPS细胞)培养出的并且以与CAR-T细胞相似的方式加以修饰的自然杀伤细胞(natural killer cell, NK细胞)在小鼠模型中高效地抵抗卵巢癌。这一结果就为开发出无需为每名患者进行定制的“现成”免疫疗法铺平道路。相关研究结果于2018年6月28日在线发表Cell Stem Cell期刊上,论文标题为“Human ipsC-Derived Natural Killer Cells Engineered with Chimeric Antigen Receptors Enhance Anti-tumor Activity”。

在这项新的研究中,Kaufman及其团队设计出9种靶向间皮素(mesothelin)的CAR构造体,其中间皮素是一种在许多人类癌症中表达的抗原。在测试这些CAR在体外摧毁癌细胞的效果后,他们选择出最有效的CAR构建体,在人iPS细胞中表达它们,随后将ips细胞分化为NK细胞。

Kaufman团队通过将人卵巢癌细胞移植到免疫系统受到抑制的小鼠中来构建出小鼠模型。他们随后将CAR-NK细胞灌注到这些小鼠体内,而且为了进行比较,也利用CAR-T细胞进行了同样的研究。

这些研究人员使用生物发光成像监测肿瘤。他们指出,与接受不表达CAR的NK细胞灌注的对照小鼠相比,接受人ips细胞衍生的CAR-NK细胞治疗的小鼠和接受CAR-T细胞治疗的小鼠在21天后都具有缩小的肿瘤

Kaufman吃惊地发现,与接受CAR-NK细胞治疗的小鼠相比,接受CAR-T细胞治疗的小鼠看起来状况更糟糕:它们的肝脏、肺部和肾脏等器官遭受损伤,而且它们体内的炎性细胞因子增加了。Kaufman说,“接受CAR-T细胞治疗的小鼠最终会生病,体重减轻,并且出现毒副作用,而接受CAR-NK细胞治疗的小鼠却没有出现这样情况。”

5.Nature:重磅!单个CAR-T细胞让癌症患者5年内保持无癌状态
doi:10.1038/s41586-018-0178-z


在一项新的研究中,来自美国宾夕法尼亚大学艾布拉姆森癌症中心的研究人员报道一名慢性淋巴细胞白血病(CLL)患者在2013年接受嵌合抗原受体(chimeric antigen receptor, CAR)T细胞(CAR-T细胞)治疗后因单个CAR-T细胞及其增殖时产生的细胞而发生病情缓解,从那以后在5年内保持无癌症状态,并且这些CAR-T细胞仍然存在于他的免疫系统中。他们还证实这种治疗反应与CAR编码基因插入到这名患者的T细胞DNA中的位置相关联,这可能是有助于提高这种治疗反应率的一种关键因素。
图片来自Nature, doi:doi:10.1038/s41586-018-0178-z。

作为一种癌症,CLL起源自产生骨髓中的某些白细胞(即淋巴细胞)的细胞。这些癌细胞首先在骨髓中出现,随后迁移到血液和淋巴结中。这些癌细胞增值得太快,将骨髓中的其他细胞挤出。它们并没有正常地成熟,因而不能够像它们应当的那样抵抗感染。美国癌症协会估计2018年将有约21000例新的CLL病例,并且大约有4500例死于这种疾病。这些患者中的许多人将接受骨髓移植,但是另一种可能的治疗方法就是CAR-T细胞疗法,它涉及收集患者自身的T细胞,对它们进行重编程而使得它们能够识别和杀死癌症,然后将它们灌注回到患者体内。这种方法已被美国食品药物管理局(FDA)批准用于治疗某些急性淋巴细胞白血病(ALL)患者以及一些非霍奇金淋巴瘤患者,但是当前尚未批准用于治疗CLL。

6.Cell:突破!科学家利用CRISPR/Cas9改造造血干细胞 促进CAR-T细胞疗法有效治疗急性髓性白血病
doi:10.1016/j.cell.2018.05.013


近日,一篇刊登在国际著名杂志Cell上的研究报告中,来自宾夕法尼亚大学佩雷尔曼医学院的科学家们通过研究开发出了一种新方法,能利用CAR-T细胞来治疗急性髓性白血病(AML),为了能治疗这种白血病,目前研究人员会靶向作用健康细胞中表达的一种名为CD33的特殊蛋白,也就意味着,这种疗法并不能在不造成患者其它正常骨髓损伤的情况下来成功攻击癌症,而本文研究中研究者所开发的新方法则利用基因编辑工具CRISPR/Cas9来移除健康造血干细胞中的CD33分子,从而攻击携带该分子的癌变细胞。

目前CAR-T疗法已经被FDA批准用来靶向作用表达CD19蛋白的细胞,比如治疗急性淋巴细胞白血病和非霍奇金淋巴瘤等,然而对于AML而言,CAR-T细胞疗法似乎并不是一种有效的治疗手段,因为AML癌细胞并不会表达CD19,因此研究人员就需要寻找其它潜在的作用靶点。 一个非常有潜力的例子就是CD33蛋白,此前研究人员尝试靶向作用该蛋白,却发现也会损伤患者体内的健康细胞,而制造一种短时效应的CAR-T细胞或许就能防止健康细胞被损伤,这或许就能“击败”CAR-T细胞疗法的最大优势,即能在体内循环,并且持续数年来保护患者疾病不复发。研究者Saar I. Gill博士说道,这种疗法似乎就是一种真正的“活体药物”(live drug),我们都知道CAR-T细胞能在患者体内存活多年,关闭其功能似乎会弄巧成拙。

而本文研究中,研究人员就利用CAR-T细胞为基础做出了一项巨大革新,开发出了安全且有效靶向作用白细胞的新型疗法,而这一研究的关键点就在于利用新一代基因编辑工具(CRISPR/Cas9)来完成新型抗原特异性免疫疗法的开发。由于“猎人细胞”(hunter cells)无法有效区分正常细胞和恶性细胞,因此研究人员就开发出了一种创新性方法来对正常干细胞进行遗传修饰,使其不再像白血病细胞一样,研究者利用CRISPR/Cas9工具移除了健康细胞的CD33分子,让他们不可思议的是,缺失CD33的健康干细胞同样能够发挥正常功能,这就使得CD33是白血病细胞的唯一标记了,而且CAR-T细胞疗法就能够轻松识别并且攻击癌细胞。

7.重磅消息!2款CAR-T细胞疗法Kymriah和Yescarta在欧盟即将上市
新闻来源:European CHMP Adopts Positive Opinion for Yescarta? (axicabtagene ciloleucel) for the Treatment of Relapsed or Refractory DLBCL and PMBCL, After Two or More Lines of Systemic Therapy


美国制药巨头吉利德(Gilead)CAR-T细胞疗法Yescarta(axicabtagene ciloleucel,前称KTE-C19)近日在欧盟监管方面传来喜讯。欧洲药品管理局(EMA)人用医药产品委员会(CHMP)已发布积极意见,推荐批准Yescarta,用于既往已接受2种或2种以上系统疗法的复发性或难治性弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)和原发纵隔B细胞淋巴瘤(PMBCL)成人患者的治疗。

现在,CHMP的意见将被递交给欧盟委员会,后者在做出最终审查决定时通常都会采纳CHMP的建议。这意味着,Yescarta极有可能在未来2-3个月做出获得批准,造福欧洲的DLBCL和PMBCL患者。之前,EMA已授予Yescarta优先药物资格(PRIME)。

吉利德肿瘤学治疗执行副总裁Alessandro Riva表示,此次CHMP的积极意见对于欧洲的DLBCL和PMBCL患者而言是一个重要的里程碑。该意见使Yescarta进一步接近那些目前很少或没有治疗选择的成人患者群体。我们期待着Yescarta能尽快上市,为患者带来这种创新性的疗法。

CHMP支持批准Yescarta,是基于在难治性侵袭性非霍奇金淋巴瘤(NHL)成人患者中开展的单臂临床研究ZUMA-1的数据。该研究中,接受单次输注Yescarta治疗后,72%(n=73/101)的患者实现了缓解,其中52%(n=52/101)实现了完全缓解(中位随访15.1个月,由独立审查委员会评估)。该研究中报告的3级或更高级别的不良事件包括但不限于细胞因子释放综合征(CRS)、神经系统事件及血小板减少症。

8.重磅消息!欧洲首个治疗CAR-T细胞因子释放综合征(CRS)的药物RoActemra即将上市
新闻来源:Roche’s RoActemra gains positive CHMP opinion for CAR T-cell-induced cytokine release syndrome


瑞士制药巨头罗氏(Roche)抗炎药RoActemra(欧洲以外名为Actemra,tocilizumab,托珠单抗)近日在欧盟监管方面传来喜讯。欧洲药品管理局(EMA)人用医药产品委员会(CHMP)已发布积极意见,推荐批准RoActemra用于2岁及以上儿科及成人患者,治疗细胞因子释放综合征(CRS)。CRS是一种严重且危及生命的疾病,由过度活跃的免疫反应引起,是嵌合抗原受体(CAR)T细胞疗法治疗某些血液肿瘤产生的一种副作用。

现在,CHMP的意见将被递交给欧盟委员会,后者在做出最终审查决定时通常都会采纳CHMP的建议。这意味着,RoActemra极有可能在未来2-3个月做出获得批准。

如果获批,RoActemra将成为欧洲首个治疗由CAR-T细胞诱导CRS的药物。在美国市场,FDA已于2017年8月批准Actemra治疗CAR-T细胞诱导的CRS。

CHMP的积极意见是基于对KITE制药和诺华临床试验数据的回顾性分析,在这些试验中,RoActemra被用于治疗CAR-T细胞疗法诱导的CRS。研究人群包括51例接受RoActemra(联用或不联用高剂量皮质类固醇)治疗严重或危及生命的CRS的儿科和成人患者。数据显示,39例患者(76.5%,95%CI:62.5-87.2%)获得了缓解。另一项研究包括了一个独立的队列,其中15例患者接受RoActemra治疗了CAR-T细胞诱导的CRS(53%的患者实现缓解)。

9.Cellectis公司第3款通用型CAR-T疗法UCART22获美国FDA批准进入人体临床
新闻来源:Cellectis’ 3rd TALEN®-based Gene-Edited Allogeneic CAR T-Cell Product Candidate Entering Clinical Development


Cellectis是一家临床阶段的法国生物制药公司,专注开发基于基因编辑的同种异体CAR-T细胞(UCART)免疫疗法。近日,该公司宣布,美国食品和药物管理局(FDA)已批准通用型CAR-T疗法UCART22的新药临床试验申请(IND),这是该公司第2个拥有完全控制权的TALEN基因编辑候选产品,开发用于复发性或难治性CD22阳性B细胞急性淋巴细胞白血病(CD22+ B-ALL)成人患者的治疗。

UCART22也是Cellectis公司继UCART19和UCART123之后第3个获得FDA批准在美国开展临床试验的同种异体、通用型(off-the-shelf)、基因编辑CAR-T细胞候选产品。该公司已计划在2018年下半年启动UCART22的I期临床研究,该研究是一项开放标签剂量递增和剂量扩展研究,在复发性或难治性CD22阳性B-ALL患者中开展,旨在评估UCART22的安全性、扩增性能、持久性及临床活性。给药的剂量水平1为每公斤体重输注1*10的5次方UCART22细胞,剂量水平2和3分别在1*10的6次方和5*10的6次方。研究将由德克萨斯大学MD安德森癌症中心白血病科主任Hagop Kantarjian教授领导。

UCART22是一种表达抗CD22嵌合抗原受体的异基因工程T细胞,是Cellectis公司利用其拥有自主知识产权的TALEN技术研发的、通过专有的同种异体方法(allogeneic)对T细胞进行编辑、靶向CD22抗原。与CD19相似,CD22也是一种细胞表面抗原,表达于前体B细胞至成熟B细胞各个发育阶段的B细胞表面。CD22表达发生在超过90%的B-ALL患者中。(生物谷 Bioon.com)

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