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针对CTLA-4的免疫检查点疗法(2018年诺贝尔生理学或医学奖)最新研究进展

来源:本站原创 2018-10-02 15:36

2018年10月2日/生物谷BIOON/---昨天(北京时间10月1日),2018年诺贝尔生理学或医学奖揭晓,来自德克萨斯大学的研究者James P.Allison教授和日本京都大学的Tasuku Honjo教授因发现抑制负向免疫调节的新型癌症疗法(前者发现针对CTLA-4的免疫检查点疗法,后者发现针对PD-1的免疫检查点疗法)而获得此奖。

20世纪90年代,当研究者James P. Allison在加利福尼亚大学的实验室从事研究期间,他对T细胞蛋白CTLA-4进行了深入研究,其是发现蛋白CTLA-4能作为T细胞制动器角色的科学家之一,如今其它研究小组正在研究阐明是否该蛋白能作为治疗自身免疫性疾病的靶点;而研究者Allison有着完全不同的想法,他开发出了一种特殊抗体,能够结合CTLA-4并且阻断其功能(见图),如今他正在研究想要阐明是否阻断CTLA-4蛋白的功能能够释放T细胞的制动,同时释放免疫系统攻击癌细胞的能力。Allison与其同事于1994年进行了首轮试验,随后他们又对实验进行了重复,结果让人不可思议,研究者所开发的特殊抗体能够抑制制动器并且释放机体免疫系统的抗肿瘤T细胞活性,从而成功治疗了癌症小鼠。

1992年,在研究者Allison发现CTLA-4之前,来自日本的研究者Tasuku Honjo就发现了PD-1,其是T细胞表面另外一种特殊蛋白,多年来研究者Honjo一直在探索其功能,他表示,PD-1与CTLA-4相似,其也能作为T细胞的制动器,但却有着另外一套作用机制。在动物实验中,阻断PD-1或许能作为抵御癌症的新型疗法;为此研究人员也试图利用PD-1来有效治疗癌症患者,2012年的一项关键研究明确了治疗多种不同类型癌症的疗效;研究结果非常显著,研究人员成功治疗了一些转移性的癌症患者,同时让患者的疾病症状得到了长期缓解,而这在以前基本是无法实现的。

最初的研究中,研究人员阐明了阻断CTLA-4和PD-1的效果,而且其临床治疗效果非常显著;研究人员将其称之为免疫检查点疗法(immune checkpoint therapy),该疗法能够有效改变恶性癌症患者的治疗结局;与其它癌症疗法类似,这种疗法也会产生严重的副作用,有时候甚至会危及患者生命,而这些副作用是由过度免疫反应所诱发的自身免疫反应所致,但其是可以进行控制的,如今研究人员一直在深入研究来阐明该疗法背后所设计的分子机制,他们希望后期能够开发出副作用较小的改进版疗法。

如今,有四种成熟的药物用于免疫检查点疗法中,它们分别是作为CTLA-4抑制剂的易普利姆玛(ipilimumab)和tremelimumab,以及作为PD-1抑制剂的派姆单抗(pembrolizumab)和纳武单抗(nivolumab)。在此,小编就针对PD-1的免疫检查点疗法在近期取得的进展进行一番盘点,以飨读者。

1.Cancer Res:联合CK2抑制剂和免疫检查点抑制剂消除多种肿瘤
doi:10.1158/0008-5472.CAN-18-1229


根据一项最近由美国费城威斯达研究所发表在《Cancer Research》上的研究,联合一种新型的酪蛋白激酶2(Casein kinase 2,CK2)抑制剂和一种免疫检查点抑制剂可以显著增强两种抑制剂的抗癌效应。
图片来自Cancer Research。

“一种叫做髓样来源抑制细胞(MDSC)的免疫细胞被认为与肿瘤耐受各种治疗(包括免疫检查点治疗)相关。”该研究领导者、威斯达免疫学、微环境和转移项目组领导者以及Christopher M. Davis教授Dmitry I. Gabrilovich博士说道。

基于这些研究结果,Gabrilovich博士及其同事开始寻找是否可以联合CK2抑制剂和免疫检查点抑制剂增强它们的抗肿瘤效果。“我们的新结果表明使用一种CK2抑制剂以操纵肿瘤微环境也许可以使病人对免疫检查点抑制剂更敏感,从而提高其临床疗效,尽管我们还需要在临床试验中进行确认。” Gabrilovich博士组里的博士后研究员、该研究第一作者Ayumi Hashimoto说道。

研究人员发现联合CK2抑制剂BMS-595和抗CTLA-4-mlgG2a在三种不同的小鼠肿瘤模型中(肺癌、直肠癌和淋巴癌)都具有很好的治疗效果。超过60%的接受联合治疗的小鼠完全清除了肿瘤,而单一治疗组没有一只小鼠清除了肿瘤。

研究人员分析了BMS-595的效应机理,发现CK2影响的肿瘤微环境中的两种主要的靶细胞是PMN-MDSC和肿瘤相关巨噬细胞(TAM)。肿瘤中的PMN-MDSCs的数量没有明显减少,但是脾脏中的这种细胞明显减少,而肿瘤中的TAMs则明显减少。

2.Inter Immunopharma :视黄酸能够帮助提高抗黑色素瘤免疫反应
doi:10.1016/j.intimp.2018.08.007


免疫疗法是指利用机体的免疫系统对抗癌症,然而,黑色素瘤等癌细胞能够找到逃逸免疫系统识别的方法。如今,来自科罗拉多大学癌症中心的一项发表在《International Immunopharmacology》临床试验发现,通过向已有的标准疗法中加入视黄酸,能够有效抑制髓系抑制性细胞(MDSC),从而导致免疫系统能够更好地靶向黑色素瘤。

MDSC是一类骨髓来源的非成熟性的,未分化的细胞。在健康的状态下,MDSC能够快速分化形成促进免疫功能的各种细胞类型,但黑色素瘤则能够使得MDSC维持在未成熟的状态,从而能够抑制特异性的免疫反应。

视黄酸是一类维生素A的代谢产物,它能够诱导细胞分化,将干细胞转化为各种各样类型的细胞。在临床中视黄酸常被用于治疗急性前髓细胞癌。根据最新的研究成果,视黄酸一种特定类型—ATRA, 能够诱导MDSC分化成熟,进而将免疫抑制类特性向免疫促进类特性转变。 由于目前一类靶向免疫检查点CTLA-4的抗体分子ipilimumab被用于治疗黑色素瘤,因此作者招募了10名患者进行了相关研究,其中一半接受ipilimumab治疗,另外一半患者接受了ipilimumab与ATRA治疗。结果显示,接受了ATRA组合型治疗之后,MDSC的数量有了明显下降,此外,CD8 T细胞的激活程度有了明显的增强。

基于上述实验结果,研究者们希望能够开发基于视黄酸的抗癌疗法。

3.Lancet Oncol:免疫治疗药物的疗效竟存在性别差异!
doi:10.1016/S1470-2045(18)30261-4; doi:10.1016/S1470-2045(18)30270-5


根据一项新的研究,来自意大利欧洲肿瘤研究所和米兰比可卡大学的研究人员通过对涉及11000多人的临床试验进行荟萃分析(meta-analysis),发现接受免疫检查点抑制剂治疗晚期癌症的女性患者从中获得的益处要少于男性患者。相关研究结果于2018年3月16日在线发 表在Lancet Oncology期刊上,论文标题为“Cancer immunotherapy efficacy and patients' sex: a systematic review and meta-analysis”。
图片来自Mirror-images/iStock。

免疫检查点抑制剂通过抑制免疫反应而发挥作用,并且已知会改善转移性癌症患者的治疗结果。为了观察免疫检查点抑制剂是否会对男性患者和女性患者产生不同的影响,这些研究人员收集了20项临床试验的结果,这些临床试验涉及给予患上黑色素瘤、肾细胞癌、尿路 上皮癌、头颈癌和肺癌之一的患者服用四种药物中的任何一种。这四种药物分别是作为CTLA-4抑制剂的易普利姆玛(ipilimumab)和tremelimumab,以及作为PD-1抑制剂的派姆单抗(pembrolizumab)和纳武单抗(nivolumab)。

尽管相比于没有接受治疗的患者,这些免疫检查点抑制剂提高了男性患者和女性患者的生存机会,但是男性患者看到更大的益处。相比于未接受免疫检查点抑制剂治疗的女性患者,用于描述死亡风险的危害比(hazard ratio)在接受免疫检查点抑制剂治疗的女性患者中 为0.86,然而危险比在接受免疫检查点抑制剂治疗的男性患者当中为0.72,这意味着相比于未接受免疫检查点抑制剂治疗的男性患者,他们具有下降的死亡风险;相比于接受免疫检查点抑制剂治疗的女性患者,他们具有幅度更大的死亡风险。

4.Nat Med:免疫检查点抑制剂对于治疗疟疾感染十分关键
doi:10.1038/nm.4395


根据最近一项由来自爱荷华大学的研究者们做出的成果,一类组织免疫系统杀伤肿瘤细胞的分子对于抗疟疾免疫反应或许具有相同的作用。通过小鼠实验,作者证明通过在小鼠感染疟疾早期进行该分子的靶向阻断,能够起到快速清除疟疾的目的,同时也能够使得小鼠产生长期的免疫能力。

这类分子叫做CTLA-4,它是肿瘤的免疫检查点蛋白之一。在肿瘤的免疫治疗领域,CTLA-4是一类重要的药物靶点。在这项发表在《Nature Medicine》的文章中,作者发现Treg细胞表面会表达此类分子,并且起到免疫抑制的作用。

在大多数传染性疾病中,一类叫做Th的细胞能够激活与扩增,进而介导B细胞产生特异性的抗体以清除感染。记忆性的TB细胞会在感染清除之后长期性地存在,以有效打击再次入侵的病原体。

但对于疟疾来说并非如此。事实上,疟疾感染过程中会有一段期间Th细胞的扩增发生停滞,在这一关键的时间段内,研究者们发现Treg细胞则发生了扩增。当研究者们清除了被感染小鼠体内的Treg细胞之后,Th细胞的扩增得到了回复,而且能够更好地清除感染。进一步的研究则表明Treg细胞通过表达CTLA-4分子抑制了正常的免疫反应。通过阻断CTLA-4的活性,小鼠的抗疟疾免疫能力得到了升高,病原体的清除能力得到了增强。

5.JAMA Oncol:免疫检查点抑制剂会导致内分泌紊乱
doi:10.1001/jamaoncol.2017.3064


根据最近发表在《JAMA ONCOLOGY》杂志上的一篇综述性文章,接受免疫检查点抑制剂治疗的癌症患者或许会面临较高的甲状腺功能紊乱以及下垂体炎的发生风险。

来自波士顿Dana-Farber癌症研究所的医生Romualdo Barroso-Sousa博士以及其他研究者们对38个针对免疫检查点抑制剂治疗恶性实体瘤患者效果的随机临床实验数据进行了分析(总共7551名患者的数据被纳入了分析的范畴)。这些治疗方法包括PD-1抑制剂单一治疗,CTLA-4抑制剂单一治疗、PD-L1单一治疗以及PD-L1与CTLA-4联合治疗等。

研究者们发现,接受联合治疗的患者患有甲状腺功能亢进或甲状腺功能减退的几率会有明显的上升。与仅仅接受了ipilimumab治疗的患者群体相比,接受李娜和治疗的患者出现甲状腺异常的几率有着明显的升高(分别为4.27与3.81)。具体地,单独使用PD-1抑制剂进行治疗的患者相比PD-1与PD-L1联合治疗的患者患甲亢的几率显著增高,而患甲状腺功能减退的风险则没有明显变化。“我们的研究提供了精细的数据表明接受免疫检查点抑制剂治疗的癌症患者会出现内分泌紊乱的发生风险”。

6.Cell:重磅!揭示免疫检查点抑制剂攻击癌症机制
doi:10.1016/j.cell.2017.07.024


在一项新的研究中,来自美国德州大学MD安德森癌症中心等研究机构的研究人员报道,阻断T细胞表面上的两个不同检查点的癌症免疫疗法通过增殖浸润到肿瘤中的不同类型的T细胞,对癌症发动免疫攻击。相关研究结果于2017年8月10日在线发表在Cell期刊上,论文标题为“Distinct Cellular Mechanisms Underlie Anti-CTLA-4 and Anti-PD-1 Checkpoint Blockade”。论文通信作者为德州大学MD安德森癌症中心免疫学系主任Jim Allison教授和Allison实验室博士后研究员Spencer Wei博士。

图片来自Cell, doi:10.1016/j.cell.2017.07.024

这些研究人员分析了来自接受抗CTLA-4或抗PD-1检查点抑制剂治疗的小鼠肿瘤模型和人黑色素瘤的浸润性T细胞。利用质谱流式细胞技术(mass cytometry),他们分析了33种细胞表面标志物和11种细胞内标志物来描述这些浸润性T细胞。

当分析浸润性T细胞时,Wei和同事们发现:(1)抗CTLA-4检查点抑制剂导致ICOS(一种免疫刺激蛋白)阳性的CD4效应T细胞发生增殖,而且这些细胞与小鼠中存在的更小肿瘤强烈地相关联;(2)抗PD-1检查点抑制剂和抗CTLA-4检查点抑制剂极大地导致CD8 T细胞(T细胞家族中最为强大的杀伤性细胞)发生增殖,而且它们与小鼠中存在的更小肿瘤强烈地相关联;(3)这些PD-1阳性CD8 T细胞具有一种精疲力竭类似的表型(exhausted-like phenotype),而且它们具有缺乏活性的标志物(包括其他的免疫检查点),不过不一定是没有活性的,可能仍然具有显著的功能性。

7.J immunol:肿瘤免疫检查点疗法联合药物研究新进展
doi:10.4049/jimmunol.1601073


癌症免疫疗法对特定类型的癌症具有显著的治疗效果,但单一的免疫治疗策略往往治疗效果有限,因此,在实践中往往需要结合两种或多种免疫治疗手段进行癌细胞的杀伤。

Anti-CD40抗体是天然免疫与后天免疫的激活剂之一,它能够有效激活癌症患者中的抗肿瘤免疫反应。临床上该药物也能够延缓胰腺癌患者的发病时间。此外,小鼠水平的试验也表明抗CD40抗体能够有效激活巨噬细胞,而且在天然免疫刺激的共同作用下还能够有效延缓特定癌细胞的生长。

众所周知,CTLA-4与PD-1是最常见的免疫检查点疗法的靶点分子,特异性针对CTLA-4与PD-1的抗体能够有效促进T细胞的激活,并对癌细胞进行杀伤。

8.NEJM:联合使用免疫检查点抑制剂或导致癌症病人死于心脏副作用
doi:10.1056/NEJMoa1609214


利用两种通过批准的免疫治疗药物联合治疗癌症可能引起罕见但有时非常致命的心脏副作用,这种副作用的产生与一种意外的免疫应答有关。

在一项发表在国际学术期刊NEJM上的研究中,研究人员介绍了两名黑色素瘤病人在接受了ipilimumab和nivolumab这两种药物的联合治疗后意外出现急性心肌炎并发生死亡的病例。这两种药物都是FDA批准的免疫检查点抑制剂能够刺激病人的抗肿瘤应答。Ipilimumab是一种抗CTLA-4抗体,nivolumab是抗PD-1抗体。

这两种免疫检查点抑制剂药物的使用,特别是联合使用,能够增强对几种恶性癌症的治疗效果。这两种药物的常见副作用包括皮肤,结肠,肝脏,内分泌腺和肺部炎症,其原因可能是对免疫系统内T细胞的脱靶激活所导致。

9.Science: 癌症免疫检查点疗法展望
doi:10.1126/science.aaa8172


免疫检查点疗法(immune chenkpoint therapy)是一类通过调节T细胞活性来提高抗肿瘤免疫反应的治疗方法。在最新一期的《科学》杂志中,来自美国MD.Anderson癌症中心的Padmanee Sharma与James P. Allison通过一篇综述文章分析了免疫检查点疗法的发展趋势。

目前,免疫检查点疗法已经加入了由手术,放疗,化疗,靶向治疗等组成的"抗癌大军"中。由FDA批准的三种免疫疗法药物中,一种是特异性结合T细胞表面CTLA-4受体的抗体类药物,叫做ipilimumab,于2011年得到批准。另外两种是特异性结合T细胞表面PD-1受体的抗体类药物,分别叫做pembrolizumab与nivolumab,于2014年得到批准。

与之前的药物相比,这三种药物在抗癌方面具有完全不同的特性。

首先,它们并不直接作用于肿瘤细胞,而是通过作用于T细胞类间接杀伤肿瘤细胞;另外,它们并不是针对肿瘤表面的某些特定物质,而是系统性地增强了全身的抗肿瘤免疫反应。具体来讲,在一小部分特定的癌症类型中,CTLA-4抗体类药物已经能够有效延长患者寿命长达十年。

过去20年来基础科学的飞速发展使得一部分癌症的治疗手段发生了明显提升。我们通过高通量测序筛查找到特定患者体内癌细胞的特定突变,这些特定的突变可以被认为是患者携带的"癌症分子标记"。通过设计特异性药物可以实现癌症的"个体化医疗"。比如通过设计一些小分子药物阻断癌细胞的一些必需的信号传递通路。举例来说:黑色素瘤患者携带BRAF V600E的突变,从而使得BRAF信号通路持续开启。这些患者可以使用BRAF抑制剂药物来进行治疗。事实证明,这种治疗方式能够明显延长患者的寿命。

高通量的全基因组测序技术为癌症治疗带来的便利也将被应用于更多类型的癌症与更多的治疗手段中。同样,如何引导机体产生高效的抗肿瘤免疫反应也依赖于对T细胞激活过程的更为系统的理解。然而,与高通量筛选得到的癌症分子标记不同,免疫反应通常是高度动态的。这意味着提高抗肿瘤免疫反应并不能够像阻断某一两个特定的突变分子那样简单。

10.Cell子刊:关于抗癌热门靶点CTLA-4的分子机制
doi:10.1016/j.it.2014.12.001


伦敦学院大学传染病与免疫系的Lucy S.K. Walker与David M. Sansom两人在《Cell:trands in immunology》杂志发表了目前最热的癌症免疫治疗靶点CTLA-4的综述性文章。总结了CTLA-4的结构、工作机理以及在正常免疫调节以及各大类疾病发生过程中的作用。

CTLA-4的全称叫做细胞毒性T细胞相关蛋白-4(Cytotoxic T lymphocyte associate protein-4),它是T细胞表面表达的一类共刺激分子(co-stimulatory molecule)。与CD28的功能类似,在T细胞激活过程中,CTLA-4能够与APC表面的CD80/CD86特异性结合来激活下游信号。

研究发现,T细胞中主要表达CTLA-4的细胞为调节性T细胞(Treg),一类可以负向调节细胞免疫的T细胞;在缺失CTLA-4受体时,小鼠表现出T细胞过度活化伴随严重的自身免疫病。以上结果可以得出,Treg需要通过CTLA-4行使其功能。另外,CTLA-4也在conT细胞中有表达,其作用是抑制T细胞激活的信号传递。

为了了解CTLA-4信号传递的机制,需要首先了解其基本结构。CTLA-4作为一类膜蛋白,其胞内端只有36个氨基酸,这部分氨基酸序列构成了一种叫做ITIM(immune tyrosine inhibitory motif),与CD28胞内的ITAM(immune tyrosine activating motif)相对。

与CD28的另外一个不同点是:CTLA-4具有高度内吞的特性,大部分时间里CTLA-4是在胞内小体中存在。CTLA-4通常以同源二聚体形式存在,与配体的结合并不会改变其构象。对于CTLA-4是否干扰了TCR 早期的信号传递,研究人员目前还未得出一致的结果。一些人认为CTLA-4干扰了TCR zeta链的磷酸化,或者下游蛋白zap-70的磷酸化与向膜区域的聚集;但另外一些人则不同意此观点。另外,目前的一些研究认为PKC-η参与了CTLA-4下游的信号传递。(生物谷 Bioon.com)

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