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2018年9月Cell期刊不得不看的亮点研究

来源:本站原创 2018-09-30 23:40

2018年9月30日/生物谷BIOON/---2018年9月份即将结束了,9月份Cell期刊又有哪些亮点研究值得学习呢?小编对此进行了整理,与各位分享。

1.Cell:癌症免疫疗法重大进展!揭示MHC-II在其中的重要作用
doi:10.1016/j.cell.2018.08.048


癌症免疫疗法---提高患者自身免疫系统的努力,让它自己能够更好地抵抗癌细胞---已为一些之前难以治疗的癌症带来了巨大的希望。然而,免疫疗法并不会对每个人都起作用,其中的原因并不总是清楚的。这个领域的大多数研究和新的疗法都集中在CD8+ T细胞上。作为一种类型的免疫细胞,CD8+ T细胞识别和破坏其他的展示出癌症抗原(有助于导致肿瘤产生的突变蛋白)的细胞。与此同时,另一种类型的免疫细胞---CD4+ T细胞---和它们识别的分子信号很少受到人们的关注。

在一项新的研究中,来自美国加州大学圣地亚哥分校医学院的研究人员利用生物信息学方法发现CD4+ T细胞的结合伴侣,即一种被称作MHC-II的分子,可能对新生肿瘤的影响要大于MHC-I,其中MHC-I是CD8+ T细胞的一种众所周知的结合伴侣。这一发现可能有助于人们改进癌症免疫疗法并预测哪些患者将会作出更好的反应。相关研究结果于2018年9月20日在线发表在Cell期刊上,论文标题为“Evolutionary Pressure against MHC Class II Binding Cancer Mutations”。
图片来自Cell, doi:10.1016/j.cell.2018.08.048。

Carter和Marty开展的这项研究主要集中在主要组织相容性复合物(MHC)上。MHC是一个展示在体内大多数细胞的表面上的分子家族,可分为三大类:MHC-I、MHC-II和MHC-III。MHC获得来自细胞内部的几乎所有的抗原片段 ,并将它们呈递给T细胞,这样T细胞就能够不断地检查被感染或受损的细胞。如果T细胞发现携带着“自身”抗原的MHC分子,它们不会加以干涉。但是如果它们发现外来抗原,比如来自细菌或病毒的抗原,或发生突变的自身抗原,那么它们会在这种损伤扩散之前杀死被感染或受损的细胞。

因对MHC家族中未被得到很好认识的成员感到好奇,Carter团队在这项新的研究中着重关注MHC-II。与他们的MHC-I研究相类似的是,他们将计算生物学方法应用于从癌症基因组图谱(The Cancer Genome Atlas, TCGA)中获得的数据,其中TCGA是美国国家卫生研究院利用来自数千种不同人类肿瘤的基因组信息构建出的一种数据库。他们根据5942种患者肿瘤中的MHC-II分子呈递1018种癌症抗原的能力对它们进行了评分,以便评估它们的CD4+ T细胞。

这些研究人员发现相比于被MHC-II忽视的突变,受到一个人的MHC-II很好地识别的抗原不太可能出现在他或她的肿瘤中。MHC-II要比MHC-I更能反映这一点。

2.Cell:科学家发现天然杀伤细胞可以调节抗HIV抗体的生成
doi:10.1016/j.cell.2018.08.064


在开发疫苗刺激免疫反应以防止HIV感染的过程中,研究人员一直都聚焦于寻找或者产生一种特殊的可以中和病毒的抗体。这些广泛中和性抗体(bnAbs)在大约50%的感染HIV的病人体内最终都会产生,但是它们产生的时间太晚以至于无法有效抵抗HIV,因为它们产生时HIV病毒已经反复突变并已经插入到病人的基因组中了。

如果找到一种方法使人在HIV感染之前就产生bnAbs,那么它们就可以抑制遇到的HIV病毒,而近日来自杜克人类疫苗研究所的研究人员就成功地找到了一个重要的蛋白质,它在产生了bnAbs的人体内高度活跃。这个蛋白质叫做RAB11FIP5,涉及天然杀伤性细胞的分布和功能的改变,而天然杀伤细胞是病毒感染过程中最早产生响应的免疫细胞。天然杀伤细胞还在自身免疫疾病中扮演重要角色。

Haynes和他的同事设计了实验分析可以产生bnAbs的HIV感染者和非感染者的分子差异。他们分析了239名感染者,发现他们几乎都是两个极端——一半的人bnAbs含量极高,而另一半则极低。研究人员使用了RNA测序去确定与抗体产生相关的分子的差异,结果发现RAB11FIP5基因表达存在显著差异。

“这些数据表明天然杀伤细胞调节着bnAbs的产生,而Rab11是HIV抗体反应的一个调节因子。”文章作者Todd Bradley说道。“这是一个新的信号通路,我们希望可以在注射疫苗的过程中通过调节这个通路以产生更好的HIV抗体反应。”

3.Cell:揭示人体暴露组发生动态变化
doi:10.1016/j.cell.2018.08.060


在早上淋浴后,你可能觉得自己很干净,但是你每天携带着一大群肉眼不可见的细菌、病毒、真菌和化学物。

这是从首项深入探究人体“暴露组(exposome)”---当人们在世界各地移动时,相伴着他们的一大群微生物、植物颗粒和化学物---的研究中获得的发现之一。事实上,如果你的个人暴露组对肉眼是可见的,那么你看起来就像是连环漫画《花生》中的角色乒乓(Pig-Pen)。

在这项研究中,来自美国斯坦福大学医学院的研究人员让一小群志愿者戴着一种带有特殊过滤器的检测仪,其中当这些志愿者在正常的一天内四处走动时,这种过滤器会捕获他们周围的空气中的颗粒。当这些研究人员对这些颗粒样本进行遗传分析时,他们发现每个人都携带着各种各样的细菌、病毒、真菌、植物颗粒和化学物,甚至 “微小的动物(microscopic animal)”。即便这些志愿者生活在相当狭窄的地理区域(旧金山湾区),人体暴露组的确切组成也因人而异。相关研究结果发表在2018年9月20日的Cell期刊上,论文标题为“Dynamic Human Environmental Exposome Revealed by Longitudinal Personal Monitoring”。论文通信作者为斯坦福大学医学院遗传学主任Michael Snyder。

4.Cell:重磅!破解DNA复制之谜!鉴定出蛋白GapR识别过度扭曲的DNA结构
doi:10.1016/j.cell.2018.08.029


DNA复制开始于染色体的特定区域,在那里,特殊的蛋白将两条DNA链分开,就像解开两条鞋带一样拉开DNA双螺旋。然而,这种局部分离实际上会进一步让DNA分子的其余部分缠结在一起,并且在没有干预的情况下导致张力的积累,从而停止DNA复制。这时被称为拓扑异构酶(topoisomerase)的酶进来了,当两条DNA链被分离开时,这些拓扑异构酶在这两条DNA链的前面移动,切断它们,解开它们,随后重新将它们连接在一起从而缓解由DNA超螺旋引起的张力。

人们通常认为这些拓扑异构酶足以允许DNA复制进行。然而,在一项新的研究中,来自美国麻省理工学院和杜克大学医学院的研究人员指出这些拓扑异构酶可能需要额外蛋白的指导,这些额外的蛋白识别过度扭曲的DNA的特征性形状。相关研究结果于2018年9月13日在线发表在Cell期刊上,论文标题为“A Bacterial Chromosome Structuring Protein Binds Overtwisted DNA to Stimulate Type II Topoisomerases and Enable DNA Replication”。论文通信作者为麻省理工学院的Michael T. Laub和杜克大学医学院的Maria A. Schumacher。论文第一作者为麻省理工学院的Monica S. Guo和Diane L. Haakonsen。
图片来自Cell, doi:10.1016/j.cell.2018.08.029。

依据于拓扑异构酶切割的DNA链数量,它们可分为两类:I型拓扑异构酶和II型拓扑异构酶。这些研究人员着重关注在一种常见的淡水细菌---新月柄杆菌(Caulobacter crescentus)---中发现的II型拓扑异构酶。细菌中的II型拓扑异构酶是特别令人感兴趣的,这是因为许多抗生素靶向它们来阻止DNA复制,从而可以治疗多种微生物感染,包括结核病。在没有拓扑异构酶的情形下,细菌就无法生长。鉴于这些细菌拓扑异构酶是独特的,针对它们的药物不会破坏人类拓扑异构酶。

为了了解特异性地参与压缩新月柄杆菌DNA------特异性地调节拓扑异构酶活性---的蛋白因子,这些研究人员筛选了这种细菌中与超螺旋DNA紧密结合在一起的蛋白。他们重点分析了一种被称作GapR的蛋白,这是因为他们发现这种蛋白对DNA复制是至关重要的。在缺乏GapR的细菌中,DNA变得过度扭曲,复制缓慢,因而细菌最终死亡。令人吃惊的是,他们发现GapR识别过度扭曲的DNA结构,而不是特定的核苷酸序列。

5.Cell:首次解析出CRISPR-Cas13d的三维结构,有助揭示它的RNA靶向机制
doi:10.1016/j.cell.2018.09.001


如今,在一项新的研究中,来自美国沙克生物研究所的研究人员首次解析出CRISPR-Cas13d的详细分子结构。CRISPR-Cas13d是新兴的RNA编辑技术中的一种有希望的酶。他们能够利用低温电镜技术(cryo-EM)可视化观察这种酶,其中cryo-EM是一种前沿的技术,让人们能够以前所未有的细节捕捉复杂分子的结构。相关研究结果发表在2018年9月20日的Cell期刊上,论文标题为“Structural Basis for the RNA-Guided Ribonuclease Activity of CRISPR-Cas13d”。论文通信作者为沙克生物研究所的Patrick D. Hsu和Dmitry Lyumkis。论文第一作者为沙克生物研究所的Cheng Zhang和Silvana Konermann。

在这项新的研究中,这些研究人员通过让CRISPR-Cas13d在不同的动态状态下冻存,并利用cryo-EM解析出这种酶的新的结构细节,从而能够破解它的一系列活性,而不是仅在一个时间点观察到一种活性。

6.Cell:新研究发现caspase-2抑制剂有望治疗脂肪肝
doi:10.1016/j.cell.2018.08.020


非酒精性脂肪性肝炎(non-alcoholic steatohepatitis, NASH)是非酒精性脂肪性肝病(non-alcoholic fatty liver disease, NAFLD)中的最为侵袭性的形式,包括一系列慢性肝病,并已成为肝脏移植的主要原因。NAFLD和NASH的原因仍然是一个谜,但是人们认为,让良性NAFLD加快进展为侵袭性NASH的一个因素是肝内蛋白错误折叠引起的内质网应激升高。这导致肝组织中胆固醇和甘油三酯的过度堆积。

在一项新的研究中,来自美国加州大学圣地亚哥分校医学院的研究人员通过使用小鼠和人类临床样本,发现作为一种蛋白裂解酶,caspase-2是NASH的一个关键驱动因素。通过鉴定caspase-2的关键作用,他们认为这种酶的抑制剂可能提供一种有效的方法来阻止导致NASH的致病进展,甚至可能逆转这种疾病的早期症状。相关研究结果发表在2018年9月20日的Cell期刊上,论文标题为“ER Stress Drives Lipogenesis and Steatohepatitis via Caspase-2 Activation of S1P”。
图片来自Cell, doi:10.1016/j.cell.2018.08.020。

首先,这些研究人员通过将肝脏特异性的内质网应激和高脂肪饮食结合在一起让小鼠患上类似于NASH的疾病,从而让它们再现了人类NASH的主要特征,包括肝细胞中的脂肪堆积、肝脏损伤、炎症和瘢痕形成。利用这种小鼠模型,他们发现NASH的发生与caspase-2表达水平增加相关联。

接下来,这些研究人员研究了从患上良性NAFLD或侵袭性NASH的患者中收集的人肝脏样本,再次证实了在人类患者中,caspase-2表达水平也增加了。通过敲除遭受肝脏内质网应激和摄入高脂肪饮食的小鼠中的caspase-2基因或者利用一种特异性的caspase-2抑制剂治疗这些小鼠,他们发现caspase-2导致NASH的所有方面,包括脂滴堆积、肝脏损伤、炎症和瘢痕形成。这是激动人心的,这是因为他们发现了一种潜在的药物治疗方法。

通过这项研究,这些研究人员也发现caspase-2在激活SREBP1和SREBP2中起着至关重要的作用,其中SREBP1和SREBP2是脂肪生成(lipogenesis)---在肝脏中,碳水化合物等营养物被转化为脂肪酸、甘油三酯和胆固醇的过程---的主调节物。他们发现caspase-2通过切割另一种被称作site-1 protease(S1P)的蛋白酶来控制SREBP1和SREBP2的激活。

7.两篇Cell解读益生菌的健康效益:益生菌或许不像人们想象中那么有益
doi:10.1016/j.cell.2018.08.041; doi:10.1016/j.cell.2018.08.047


从巧克力、腌菜、洗手液,再到婴儿配方奶粉,我们在很多东西中都能发现益生菌的存在,而且人们常常会购买很多益生菌补充剂来帮助增强消化道的健康,但近日刊登在国际著名杂志Cell上的两篇研究报告中,研究人员发现,传说中的益生菌或许并没有我们想象中那么有效。

在第一项研究中,研究人员招募了25名参与者,首先让参与者进行内窥镜检查以及结肠镜检查来确定参与者机体肠道区域的微生物组基准水平,其中有15名志愿者被分为了两组,第一组参与者摄入了通用型的益生菌,而第二组参与者则摄入了安慰剂,随后两组参与者进行第二轮的内窥镜检查和结肠镜检查,来评估其在接受治疗2个月后体内微生物环境的改变。

研究者发现,益生菌能够在某些人群的机体肠道中成功定植,称之为“持续存在者”(persisters),而在其他人群中,作为“抵抗者”(resisters)的肠道微生物组却会将驱逐出去;此外,这种持续和抵抗模式能够帮助确定在既定的个体机体中,益生菌的使用是否会影响其机体天然的微生物组和机体的基因表达,研究人员还能够通过检测机体的基准微生物组水平以及肠道基因表达的特性来帮助预测个体是“持续存在者”还是“抵抗者”。

研究者还发现,粪便或许与体内微生物组的功能只存在一部分相关性,因此此前很多研究依赖于粪便来指示体内的微生物组或许会给很多人产生一定的误导;研究者Segal说道,尽管所有摄入益生菌的志愿者在其粪便中都出现了益生菌,但仅有一部分志愿者会在肠道中存在益生菌,这才是其真正所需要的;如果某些人能阻止益生菌定植,而有些人会允许益生菌定植的话,我们所摄入标准益生菌的益处或许并不像我们此前认为的那样普遍,同时本文研究结果也强调了肠道微生物组在驱动不同人群机体中特定临床差异中所扮演的角色。

在第二项研究中,研究人员质疑是否患者摄入益生菌后能够帮助中和抗生素的效应,因为他们经常被告知在患者接受抗生素疗法后需要再重新植入肠道菌群,随后研究人员招募了21名志愿者,他们将志愿者随机分为三组,第一组为“观察并等待”组,研究者让这些参与者机体的微生物组自行恢复,而第二组参与者摄入第一项研究中所使用的相同益生菌,第三组参与者则利用自体粪便微生物组移植策略进行治疗,即在其接受抗生素疗法之前收集粪便,以此作为疗法进行治疗。

当抗生素疗法结束后,标准的益生菌就能够在第二组参与者机体中轻松定植,但让研究人员不可思议的是,他们发现,这些益生菌的定植会在接下来几个月里抑制宿主正常的微生物组及基因表达特性回归至正常状态,相比而言,接受自体粪便微生物组移植的参与者则会在数天内恢复机体原始的肠道微生物组以及基因表达特性。研究者Elinav说道,目前人们普遍认为益生菌是无害且有益于每个人的机体健康,而本文研究结果则表明,在与抗生素一起使用时,益生菌可能会带来潜在的副作用,而且会对个体的健康产生长期不良后果,相比较而言,用机体自身的微生物来补充肠道或许能作为个体化的自然疗法来逆转抗生素对机体带来的影响。

8.Cell:细胞外基质通过调节糖代谢影响癌症转移
doi:10.1016/j.cell.2018.08.017


UCLA的研究人员已经发现细胞外基质可以通过调节细胞的糖消耗来控制细胞在体内的运动,细胞外基质是指细胞周围有蛋白质和碳水化合物组成的致密网状结构。这项研究发现细胞外基质单一成分的急剧改变会促进细胞代谢和迁移发生快速的变化。

通过分析病人的乳腺癌组织以及乳腺癌细胞系中影响葡萄糖代谢的基因,研究人员有了惊人的发现:与葡萄糖高速代谢紧密相关的基因中有一个是细胞外基质核心成分透明酸质的受体。由于这个受体将细胞与细胞外基质中的透明酸质联系在一起,因此这项研究表明细胞外基质的成分或者结构的变化也许会影响代谢。研究人员通过调节细胞周围的透明酸质水平并测量细胞随后的葡萄糖代谢水平来验证了他们的猜想。

这项研究表明科学家们也许可以创造出新的治疗癌症的方法,通过靶向癌细胞以切断癌细胞代谢糖类的能力。除了直接靶向癌细胞的疗法之外,研究人员还可以通过靶向细胞外基质来改变肿瘤代谢。

9.Cell:科学家在机体肠道中发现长寿巨噬细胞
doi:10.1016/j.cell.2018.07.048


巨噬细胞是一种能够破坏细菌和其它有害病原体的特殊免疫细胞,近日,一项刊登在国际著名杂志Cell上的研究报告中,来自比利时鲁汶大学的科学家们通过研究发现,小鼠肠道内的某些巨噬细胞能够存活相当长的一段时间,更重要的是,这些长寿的巨噬细胞对于胃肠道内的神经细胞的存活非常重要,相关研究或能帮助科学家们深入理解肠道,乃至大脑神经退行性疾病发生的分子机制。

研究人员推测,在被新的细胞取代之前,肠道中的巨噬细胞寿命较短,其在小鼠和人类机体中只能存活三周左右,如今研究人员发现这或许并非完全正确,Guy Boeckxstaens教授表示,我们通过研究发现,小鼠肠道中的一小部分巨噬细胞或许具有较长的寿命,我们对特定的巨噬细胞进行标记研究,结果发现,这些巨噬细胞能够正常发挥功能至少8个月,其存在于肠道内的特定部位,特别是与神经细胞和血管密切接触的地方。

此外,这部分长寿的巨噬细胞在胃肠道中扮演着关键角色,研究者表示,如果这些长寿的巨噬细胞不能正常发挥作用,几天后小鼠就会出现消化问题,进而引发便秘,甚至是胃肠道神经系统的完全退化。这类长寿的巨噬细胞在肠道中的确存在,而且其对于肠道的正常功能至关重要。

10.Cell:科学家阐明大脑中神经元新型作用机制 有望开发罕见免疫性疾病的新型疗法
doi:10.1016/j.cell.2018.07.049


拉斯穆森脑炎(Rasmussen's encephalitis)是一种罕见的自身免疫疾病,该病主要影响儿童,最终会导致癫痫症发作,由于这种疾病对药物疗法具有耐受性,因此患者需要经常进行外科手术来移除或切断受影响的大脑组织。

近日,一项刊登在国际杂志Cell上的研究报告中,来自日内瓦大学等机构的科学家们通过研究成功描述了小鼠机体大脑中神经元的作用机制,或为治疗拉斯穆森脑炎提供了新的希望,此前研究人员认为,神经元是攻击突触的免疫细胞的靶点(突触是神经元之间的连接),但研究人员却发现,神经元自身或许在诱发该过程中扮演着关键的角色。

在拉斯穆森脑炎中,受影响的神经元中抗原的出现会诱发一种免疫反应,导致突触发生改变,本文中研究人员通过研究发现,神经元或许并不是这种攻击的被动受害者,其在诱发防御机制最终导致自身损伤的过程中发挥着重要的作用,在CD8+ T淋巴细胞攻击后,神经元就会产生一种特殊的化学信号传递至吞噬细胞,随后诱发对突触的攻击。(生物谷 Bioon.com)

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