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3期临床结果积极 第二款RNAi疗法有望加速获批

来源:药明康德 2018-09-28 12:24

 

 

今日(9月28日),Alnylam Pharmaceuticals宣布其靶向氨基乙酰丙酸合成酶1(ALAS1)的在研RNAi药物givosiran,在用于治疗急性肝卟啉症(AHP)的3期试验ENVISION中,取得了积极顶线数据。Alnylam治疗成人由遗传性转甲状腺素蛋白淀粉样变性(hATTR)引起的多发性神经病(polyneuropathy)的Onpattro(patisiran),是FDA批准的第一款RNAi药物。鉴于givosiran的优异表现,其有望得到加速批准,成为第二款上市RNAi新药。

AHPs是一种罕见的遗传性疾病,其特征是可能危及生命的发作,并对日常功能和生活质量有负面影响,特别是那些有慢性衰弱症状的AHPs患者。AHPs有四种亚型,分别为急性间歇性卟啉症(AIP),遗传性粪卟啉症(HCP),多样性卟啉症(VP)和ALAD缺乏性卟啉症(ADP)。AHPs皆为遗传缺陷引起的一种酶缺乏。这种在肝脏中血红素生物合成途径中的酶缺乏,导致具有神经毒性的血红素中间体氨基乙酰丙酸(ALA)和胆色素原(PBG)的积累。其中,ALA被认为是主要的神经毒性中间体,导致疾病发作和发作间期的症状持续。AHP的常见症状包括严重的弥漫性腹痛,虚弱,恶心和疲劳。因其症状通常类似于其他更常见的疾病,如肠易激综合征,阑尾炎,纤维肌痛和子宫内膜异位,所以AHP患者经常被误诊或未被诊断(平均15年)。目前,还没有获得批准用于预防衰弱发作和治疗该疾病慢性症状的疗法。

Givosiran(ALN-AS1)是一种皮下注射的RNAi药物,靶向ALAS1,用于治疗AHPs,包括AIP,VP和HCP。RNAi药物可以高效、特异性、长期地沉默特定mRNA序列。这是一项较为新颖的技术,该技术的机理研究在2006年获得了诺贝尔奖。Givosiran是在Alnylam公司独有的增强稳定化学(ESC)-GalNAc技术平台上开发而成的。此前,givosiran曾获得欧洲药品管理局(EMA)的优先药品(PRIME)资格,欧盟和美国的孤儿药资格,以及FDA的突破性疗法认定。

ENVISION是一项随机、双盲、安慰剂对照、全球性、多中心研究的3期试验,旨在评估givosiran治疗AHPs的有效性和安全性。在6个月的治疗期内,患者以1:1的比例随机分组,分别接受每月皮下注射givosiran(2.5 mg/kg),或安慰剂。试验的主要终点是卟啉症的“年发作率”,即需要住院治疗,紧急医疗护理访问,或家中使用氯化血红素事件的年发作率。试验的中期分析包括43名接受试验至少3个月的AHP患者,并评估了41例AIP患者尿液中生物标志物ALA的水平,这一预先确定的替代终点可预测可能的临床收益。关键次要终点和探索终点包括AHP标志性症状(疼痛,恶心和疲劳)的减少,以及对生活质量的影响。

试验结果的中期分析表明,givosiran疗法在AIP患者中,与安慰剂相比,能够显着降低尿液中ALA水平(p<0.001)。

Alnylam研发总裁Akshay Vaishnaw博士说:“AHPs是一种毁灭性疾病,无论是脑脊髓交感神经系统的发作,还是慢性疼痛和疲劳,都导致患者衰弱。令Alnylam感到高兴和鼓舞的是,ENVISION 3期研究的中期分析表明,givosiran治疗伴随着ALA的统计学显着降低。ALA是一种合理的、非常可能预测临床获益的疾病生物标志物。基于这些ENVISION试验的中期结果,Alnylam计划与FDA会面,讨论在年底前提交新药申请(NDA)和获得加速批准的相关问题。与此同时,由于ENVISION的患者注册提前完成,我们期待在19年初公布完整研究的顶线结果。如果在整个试验中能够确认其临床疗效和可接受的安全性,我们相信givosiran有可能改变AHP患者的生活。”(生物谷Bioon.com)

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