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2018年9月14日Science期刊精华

来源:本站原创 2018-09-21 07:00

2018年9月21日/生物谷BIOON/---本周又有一期新的Science期刊(2018年9月14日)发布,它有哪些精彩研究呢?让小编一一道来。
图片来自Science期刊。

1.Science:重磅!揭示T细胞命运决定机制
doi:10.1126/science.aao2933


在免疫反应期间,许多免疫细胞经历成熟而变成功能增强的细胞,从而使得它们能够以特定方式对特定类型的病原体作出反应。这被称为“效应细胞分化(effector cell differentiation)”。对一种称为滤泡辅助性T细胞(T follicular helper cell, Tfh)的免疫细 胞而言,了解这种效应细胞分化机制可能是产生更好疫苗、帮助临床医生抵抗难以消灭的病毒、细菌或多细胞病原体和理解如何抑制自身免疫疾病的关键。

在一项新的研究中,来自美国阿拉巴马大学伯明翰分校、哈森阿尔法生物技术研究所、麻省总医院、哈佛医学院和辛辛那提儿童医院的研究人员详细介绍了一种为产生两种主要的效应细胞亚群--- Tfh细胞和非Tfh细胞---的命运决定作好准备的机制。相关研究结果发表在 2018年9月14日的Science期刊上,论文标题为“Differential IL-2 expression defines developmental fates of follicular versus nonfollicular helper T cells”。

这两种类型的细胞均由在淋巴结中表达表面标志物CD4的初始T细胞(naïve T cell)发育而来。当激活信号指出体内其他部位遭受感染时,这些初始T细胞经诱导后发育成Tfh细胞或三种类型的非Tfh细胞---Th1、Th2或Th17细胞---之一。

在效应细胞分化的早期事件期间,已知一部分活化的CD4+ T细胞开始产生细胞信号转导因子IL-2。但是科学家们没有任何标志物来区分哪些活化的CD4+ T细胞产生IL-2,而且也无法区分哪些活化的CD4+ T细胞会变成Tfh细胞,哪些活化的CD4+ T细胞会变成非Tfh细胞。

当阿拉巴马大学伯明翰分校Casey Weaver实验室的研究成员对IL-2报告小鼠进行基因改造时,情形发生了变化。这些小鼠具有一个与IL-2基因连接在一起的绿色荧光蛋白(GFP)编码基因。一旦活化的CD4+ T细胞开始产生IL-2,那么当暴露于蓝光时,它们就会发生绿光。 这允许将产生IL-2的CD4+ T细胞和不产生IL-2的CD4+ T细胞自动分选为两组不同的细胞群体。在这些报告小鼠发育成熟之前,Tfh和非Tfh细胞能够在遭受激活化仅两到三天后就可加以区分。

通过这些报告小鼠,论文共同第一作者、阿拉巴马大学伯明翰分校博士后研究员Colleen Winstead 博士和论文共同第一作者、阿拉巴马大学伯明翰分校医学科学家教育项目博士生Daniel DiToro就能够区分产生IL-2的CD4+ T细胞和不产生IL-2的CD4+ T细胞,并在遭受活 化后数小时内对它们进行分选。

对每组经过分选的CD4+ T细胞进行测试表明它们诱导一系列不同的基因表达。产生IL-2的CD4+ T细胞诱导已知在Tfh细胞发育和功能中发挥重要作用的基因表达。相反,不产生IL-2的CD4+ T细胞诱导非Tfh效应细胞分化特征性的基因表达。这提示着产生IL-2的CD4+ T细胞 命中注定变成Tfh细胞,不产生IL-2的CD4+ T细胞命中注定变成非Tfh效应细胞。即使在经过活化的T细胞开始细胞分裂开始之前,这种命运决定似乎在数小时内就被确定。

2.Science:重磅!发现一种新的细胞内蛋白运送途径----ER-SURF
doi:10.1126/science.aar8174


在一项新的研究中,来自德国凯泽斯劳滕大学、以色列魏茨曼科学研究所和瑞士巴塞尔大学的研究人员发现新合成的蛋白到达细胞中各自靶区室的一种新机制。旨在运送到线粒体中的蛋白并不会被直接运送到线粒体中,而是先被引导到内质网的表面上,在那里,它们沿 着内质网的表面“冲浪”。这种机制让新合成的蛋白保持运送能力,并且可能阻止它们聚集在一起。蛋白聚集可能是导致阿尔茨海默病和帕金森病等人类疾病的关键问题。相关研究结果发表在2018年9月14日的Science期刊上,论文标题为“An ER surface retrieval pathway safeguards the import of mitochondrial membrane proteins in yeast”。论文通信作者为凯泽斯劳滕大学线粒体生物学专家Johannes Herrmann教授和魏茨曼科学研究所的Maya Schuldiner。

Herrmann团队与Schuldiner密切合作,观察到线粒体蛋白最初被靶向引导到内质网的表面上。内质网是一种细胞内室,起着将蛋白运送到各种细胞结构中的中央分选站的作用。内质网起着缓冲系统的作用。Herrmann解释道,“新合成的蛋白质通常易于错误折叠和聚集。 它们被结合到内质网表面上并被储存在那里,直到它们被传递到线粒体上。因此,ER-SURF将蛋白维持在一种保持运送能力的构象中,并阻止它们聚集。这样的蛋白聚集物对细胞是有害的,并被认为是许多疾病发展的基础。”

3.Science:新型生物传感器在15分钟内定量检测一滴血中的代谢物浓度
doi:10.1126/science.aat7992


在一项新的研究中,来自德国马克斯-普朗克医学研究所、海德堡大学儿童医院、瑞士洛桑联邦理工学院和洛桑大学医院的研究人员开发出一种新型生物传感器,它能够利用一滴血准确地定量测试代谢物浓度。这种方法的准确性和简单性可能让它成为一种诊断和监测多种 疾病的首选工具。相关研究结果发表在2018年9月14日的Science期刊上,论文标题为“Semisynthetic sensor proteins enable metabolic assays at the point of care”。论文通信作者为马克斯-普朗克医学研究所的Kai Johnsson教授。

论文第一作者、马克斯-普朗克医学研究所化学生物学系研究员Qiuliyang Yu说,“我们介绍了一种通过血液分析测量代谢物的全新机制。我们开发出一种新的分子工具,而不是将现有技术小型化。”这种分子工具是一种发光蛋白,它在还原的辅因子烟酰胺腺嘌呤二核苷 酸磷酸(nicotinamide adenine dinucleotide phosphate, 缩写为NADPH)的存在下会改变颜色。NADPH分子能够在对感兴趣的代谢物特异性的酶催化反应中产生,这意味着能够通过分析发出的光的颜色来确定代谢物浓度。通过使用不同的酶催化反应,这种新型的生物传 感器就能够对苯丙氨酸、谷氨酸和葡萄糖等各种代谢物进行定量测定。

事实上,这种方法是非常简单的。就苯丙氨酸而言,通过无痛手指刺破从患者身上取出一滴血。然后将一部分血液样品加入反应缓冲液中并且将它添加到含有这种生物传感器的试条上。当苯丙氨酸被消耗和NADPH产生时,这种生物传感器发出的光会呈现出从蓝色变为红色 的颜色变化---这种变化可通过日常的数码相机或智能手机加以检测。随后这种颜色变化就被用来计算苯丙氨酸浓度。

这种方法的整个过程仅需10到15分钟,能够做到即时测试(POCT),而且所需的血液量仅为0.5μl。它是如此简单和准确以至于患者最终应当能够自我测试,这是科学家正在追求的目标。Yu总结道,“我们如今正在寻找进一步自动化和简化这种测试的方法。”

4.Science:新研究挑战分子生物学中心法则!核糖核苷酸的整合竟促进NHEJ途径介导的DNA双链断裂修复
doi:10.1126/science.aat2477; doi:10.1126/science.aau9194


据预测,在人体中,在每个细胞周期中,每个细胞可能发生着50次内源性DNA双链断裂(double-strand break, DSB)。非同源末端连接(Non-homologous End Joining, NHEJ)和同源重组(Homologous Recombination, HR)成为人细胞中的DSB修复的两种主要模式。尽 管当姐妹染色单体可用时,同源重组在S/G2后期的DSB修复中占主导地位,但是NHEJ在修复DSB时不需要模板DNA,在G1期以及S期早期发挥着重要的作用。未被修复的DSB在细胞分裂期间能够导致基因丧失,并导致染色体转位、突变率增加和癌变。在免疫多样性的产生过程 中,NHEJ也在V(D)J重组和类别转换重组(class switch recombination)中导致程序性DSB。

同源重组以完全相同的染色体作为模板执行精确的修复,因而仅发生在DNA经历或完成复制的S和G2期。NHEJ可在整个细胞周期发生,因为这种修复模式不需要模板,仅基于DSB的结构而容易产生错误。哺乳动物细胞中的DSB主要通过NHEJ加以修复。

NHEJ涉及多蛋白复合物介导的一系列步骤,这些步骤主要包括:联会(synapsis)、末端加工和连接。当发生DNA双链断裂时,环形的Ku70/Ku80二聚体在断裂的DNA末端上形成,DNA依赖性蛋白激酶催化亚基(DNA-PKcs)通过Ku70/Ku80二聚体介导联会复合物的形成,接着 核酸酶加工位于DNA断裂末端的突出端(overhang)。经末端加工后,DNA连接酶IV(LigIV)经招募后与XRCC4形成复合物用于连接DNA断裂末端,其中在这种复合物中,XLF/Cernunnos的存在会增加LigIV的活性。简言之,NHEJ通过将断裂的染色体末端连接在一起来保持基 因组稳定性。此外,人们认为DNA基因组损伤通常被认为是用DNA进行修复的。

在一项新的研究中,来自美国北卡罗来纳大学的研究人员吃惊地发现在DSB修复期间,核糖核苷酸通常通过哺乳动物NHEJ途径被整合到断裂的DNA末端上,从而增强DSB修复。这一重要的发现证实了将核糖核苷酸短暂地整合到DNA中具有生物学功能,从而挑战了分子生物学 的中心法则。相关研究结果发表在2018年9月14日的Science期刊上,论文标题为“Ribonucleotide incorporation enables repair of chromosome breaks by nonhomologous end joining”。

这些研究人员证实在多种情形---包括V(D)J 重组和Cas9诱导的染色体断裂---下,两种“DNA”聚合酶是NHEJ特异性的,在通过NHEJ 途径进行的DSB修复中偏好地将RNA加入到细胞基因组中。这些RNA的加入有效地促进至为重要的连接步骤发生,随后会被DNA片段替换,从 而这个NHEJ修复过程,然而脱氧核苷酸的加入不会有效地促进连接步骤发生。DSB修复动力学特征表明DNA的第一条链发生核糖核苷酸依赖性连接,接着第一条链的互补链利用脱氧核苷酸加以修复,随后插入到第一条链中的核糖核苷酸被脱氧核苷酸替换掉。这些结果表明 多达65%的细胞NHEJ修复产物具有短暂插入的核糖核苷酸,这促进了DSB修复的灵活性,为此付出的代价是形成更加脆弱的中间产物。

5.Science:新模型准确地预测全球的鸟类迁移
doi:10.1126/science.aat7526


每年有数十亿只鸟类迁徙到全球各地,而且在我们的现代环境中,许多鸟类与人类制造的建筑和车辆发生碰撞。预测迁移事件发生的高峰时间和位置的能力可能极大地提高我们减少这些碰撞的能力。Van Doren和Horton使用雷达和大气条件数据来预测北美洲迁徙鸟类在迁移时的高峰时间和流量。 他们的模型高精度地预测了海拔在0到3000米之间的鸟类迁徙模式,并且可提前7天就可预测,这种时间跨度将允许围绕这些重要的迁移事件进行规划和作好准备。

6.Science:谷氨酸触发长距离的基于钙离子的植物防御信号传递
doi:10.1126/science.aat7744; doi:10.1126/science.aau9813


一片叶子因啃食昆虫而遭受损伤的植物能够提醒它的其他叶子开始预期的防御反应。通过研究模型植物拟南芥(Arabidopsis),Toyota等人证实这种系统性信号始于谷氨酸的释放,所释放出的谷氨酸会被谷氨酸受体样离子通道(glutamate receptor–like ion channel)感知到。 然后,这些离子通道引发一系列钙离子浓度的变化,这些变化通过韧皮部脉管系统和被称为胞间连丝(plasmodesmata)的细胞间通道加以传播。这种基于谷氨酸的长距离信号传递是快速的:在几分钟内,未损坏的叶子就能够对远处叶子的命运作出反应。

7.Science:血红素-[4Fe-4S]金属酶像天然酶那样催化亚硫酸盐还原
doi:10.1126/science.aat8474; doi:10.1126/science.aau7754


酶促还原亚硫酸盐等含氧酸根离子(oxyanion)需要多个电子和质子的传递,这是通过为催化和电子传输定制的辅因子实现的。在蛋白质支架中复制这一策略可能扩展能够从头设计的酶的范围。Mirts等人选择含有天然的血红素辅因子的支架蛋白,然后设计适合于结合第二个辅因子---铁硫簇(iron-sulfur cluster)---的空腔。 通过合理突变将所得设计的酶优化成具有与天然的亚硫酸盐还原酶类似的光谱特征和活性的催化剂。

8.Science:对促进森林砍伐的驱动因素进行分类
doi:10.1126/science.aau3445


森林损失受到各种因素的驱动,包括商品生产,林业,农业,野火和城市化。Curtis等人自2001年以来,使用高分辨率的谷歌地球(Google Earth)图像对全球森林损失进行了绘制和分类。全球森林损失的四分之一以上是由于为了生产商品(牛肉、大豆、棕榈油和木材纤维)的目的引起的永久性土地利用变化造成的森林砍伐。尽管存在区域差异以及政府、环保主义者和企业为遏制损失所做的努力,但是自2001年以来,商品驱动的森林砍伐总体率并没有下降。

9.Science:反复活化的皮质回路进行浓度不变的气味编码
doi:10.1126/science.aat6904


我们仍然不知道气味如何在一系列浓度下保持它们的特性。通过利用小鼠开展研究,Bolding和Franks同时记录了嗅球和梨状皮质(piriform cortex)中神经元的放电活动,其中嗅球和梨状皮质是嗅觉的两个重要的大脑区域。气味信息从嗅球中高度浓度依赖的表示转变为在梨状皮质中基本上浓度不变的表示。这种内在的机制涉及“赢家通吃”横向抑制。在梨状皮质的侧支网络中,这些主要的神经元迅速地对嗅球的输出作出反应,而且反复抑制减少了信号的强度依赖性。(生物谷 Bioon.com)

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