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Science:新研究挑战分子生物学中心法则!核糖核苷酸的整合竟促进NHEJ途径介导的DNA双链断裂修复

来源:本站原创 2018-09-20 20:55

2018年9月20日/生物谷BIOON/---据预测,在人体中,在每个细胞周期中,每个细胞可能发生着50次内源性DNA双链断裂(double-strand break, DSB)。非同源末端连接(Non-homologous End Joining, NHEJ)和同源重组(Homologous Recombination, HR)成为人细胞中的DSB修复的两种主要模式。尽管当姐妹染色单体可用时,同源重组在S/G2后期的DSB修复中占主导地位,但是NHEJ在修复DSB时不需要模板DNA,在G1期以及S期早期发挥着重要的作用。未被修复的DSB在细胞分裂期间能够导致基因丧失,并导致染色体转位、突变率增加和癌变。在免疫多样性的产生过程中,NHEJ也在V(D)J重组和类别转换重组(class switch recombination)中导致程序性DSB。

同源重组以完全相同的染色体作为模板执行精确的修复,因而仅发生在DNA经历或完成复制的S和G2期。NHEJ可在整个细胞周期发生,因为这种修复模式不需要模板,仅基于DSB的结构而容易产生错误。哺乳动物细胞中的DSB主要通过NHEJ加以修复。
图片来自Leejunga9126/wikipedia。

NHEJ涉及多蛋白复合物介导的一系列步骤,这些步骤主要包括:联会(synapsis)、末端加工和连接。当发生DNA双链断裂时,环形的Ku70/Ku80二聚体在断裂的DNA末端上形成,DNA依赖性蛋白激酶催化亚基(DNA-PKcs)通过Ku70/Ku80二聚体介导联会复合物的形成,接着核酸酶加工位于DNA断裂末端的突出端(overhang)。经末端加工后,DNA连接酶IV(LigIV)经招募后与XRCC4形成复合物用于连接DNA断裂末端,其中在这种复合物中,XLF/Cernunnos的存在会增加LigIV的活性。简言之,NHEJ通过将断裂的染色体末端连接在一起来保持基因组稳定性。此外,人们认为DNA基因组损伤通常被认为是用DNA进行修复的。

当DNA聚合酶对DNA进行复制时,脱氧核苷酸会被整合进去,而当RNA聚合酶对DNA进行转录时,核糖核苷酸会被使用。在DNA复制期间,将核糖核苷酸错误整合到DNA中经常会发生。在将遗传信息忠实地传递给后代时,基因组稳定性需要得到保持。然而,核糖核苷酸在DNA中的存在让它变得更加脆弱,这威胁着基因组稳定性。为了遏制这一点,细胞进化出高效的依赖于核糖核酸酶H2(RNase H2)的核糖核苷酸移除策略。

在一项新的研究中,来自美国北卡罗来纳大学的研究人员吃惊地发现在DSB修复期间,核糖核苷酸通常通过哺乳动物NHEJ途径被整合到断裂的DNA末端上,从而增强DSB修复。这一重要的发现证实了将核糖核苷酸短暂地整合到DNA中具有生物学功能,从而挑战了分子生物学的中心法则。相关研究结果发表在2018年9月14日的Science期刊上,论文标题为“Ribonucleotide incorporation enables repair of chromosome breaks by nonhomologous end joining”。

这些研究人员证实在多种情形---包括V(D)J 重组和Cas9诱导的染色体断裂---下,两种“DNA”聚合酶是NHEJ特异性的,在通过NHEJ 途径进行的DSB修复中偏好地将RNA加入到细胞基因组中。这些RNA的加入有效地促进至为重要的连接步骤发生,随后会被DNA片段替换,从而这个NHEJ修复过程,然而脱氧核苷酸的加入不会有效地促进连接步骤发生。DSB修复动力学特征表明DNA的第一条链发生核糖核苷酸依赖性连接,接着第一条链的互补链利用脱氧核苷酸加以修复,随后插入到第一条链中的核糖核苷酸被脱氧核苷酸替换掉。这些结果表明多达65%的细胞NHEJ修复产物具有短暂插入的核糖核苷酸,这促进了DSB修复的灵活性,为此付出的代价是形成更加脆弱的中间产物。(生物谷 Bioon.com)

参考资料:

John M. Pryor*, Michael P. Conlin, Juan Carvajal-Garcia et al. Ribonucleotide incorporation enables repair of chromosome breaks by nonhomologous end joining. Science, 14 Sep 2018, 361(6407):1126-1129, doi:10.1126/science.aat2477.

Mauro Modesti. A pinch of RNA spices up DNA repair. Science, 14 Sep 2018, 361(6407):1069-1070, doi:10.1126/science.aau9194.

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