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自体免疫疾病研究进展一览

来源:本站原创 2018-09-14 18:45

2018年9月14日讯 / 生物谷BIOON /—本期为大家带来的的自身免疫相关领域的最新研究成果,希望读者朋友们能够喜欢。


DOI: 10.1503/cmaj.170871



人乳头瘤病毒是全世界最常见的性传播疾病。影响了55%-75%性活跃人群。HPV4疫苗能有效防护90%能造成宫颈癌和直肠癌的菌株。虽然已有研究表明了该疫苗的安全性,但关于该疫苗与自身免疫疾病的可能联系仍然有人担心。

"尽管HPV4疫苗已在现实生活环境中表现出了有效性,但关于对其安全性的担心却持续存在。考虑到这些问题,我们便想要研究HPV4疫苗,因为它在安大略省是由校医免费提供给所有八年级女孩的。" 该研究作者、临床评估科学研究所(ICES)高级科学家、安大略省公共卫生局Jeffrey Kwong博士说。

为了确定HV4疫苗是否会引起自身免疫疾病比如红斑狼疮、风湿性关节炎、1型糖尿病和多发性硬化,研究者们对安大略省290939名年龄在12至17岁、在2007至2013年适于接种疫苗的女孩进行分析。在180819名于学校诊所接种了疫苗(品牌:加德西和默克)的女孩中,有681名在接种后的一周至两个月内被诊断出了自身免疫疾病。这一发病率与该年龄段的大众发病率水平相一致。

"这些发现为HPV4的安全性增加了证据,应当使父母和医疗提供者们安心。" 多伦多大学Leslie Dan药学院的 Linda Lévesque博士说。


DOI: 10.1126/scisignal.aap9415



女性或许更易于患上自身免疫疾病,而且女性体内的雌激素很有可能也会影响其自身的免疫系统健康;近日,一项刊登在国际杂志Science Signaling上的研究报告中,来自图尔库大学和乔治亚州立大学的研究人员通过研究报道了与自身免疫疾病发生过程中参与雌激素受体功能发挥相关的新发现。

诸如多发性硬化症、风湿性关节炎和系统性红斑狼疮等自身免疫疾病的发生率在女性人群中远高于男性人群,女性机体中雌激素的分泌能够诱发这些疾病的病理学表现。这项研究中,研究人员就通过联合研究发现激素对自身免疫疾病的影响由来已久。

雌激素主要能通过其受体ERα来对细胞施加影响,文章中,研究人员通过对小鼠进行工程化改造,使得小鼠机体的T细胞中能够特异性地检出ERα蛋白,研究者Zhi Chen说道,本文研究的重要之处,即在患有人类炎性肠病的小鼠模型机体中,从ERα缺陷的小鼠机体中转移原始的T辅助细胞或许能帮助小鼠抵御结肠炎。

此外,当研究人员利用先进的RNA测序技术结合体外/体内实验进行深入研究后,他们发现,ERα能够调节T细胞功能的多个方面,包括T细胞的激活、增殖和生存等。调节性T细胞是T细胞家族中的一种,其能够帮助有效抑制自身免疫疾病的发生,本文中研究人员阐明了ERα如何影响调节性T细胞的功能和分化,后期他们还将通过更为深入的研究来开发治疗自身免疫疾病的新型疗法。



doi:10.1038/s41586-018-0345-2.
doi:10.1016/j.cell.2018.05.014




-美国加州大学旧金山分校的研究人员最近吃惊地在胸腺中发现了完全形成的肠道细胞和皮肤细胞,其中胸腺是一种柠檬大小的器官,位于心脏前方,负责“训练”免疫系统中的T细胞,使得它们不会攻击身体自身的组织。这些通过研究小鼠获得的发现,可能有助于更好地理解是什么导致人类自身免疫问题。

胸腺髓质区域中的细胞具有一种直接的任务:它们经编程后随机地表达身体各种组织特征性的一组蛋白,以便“训练”新生的T细胞,即负责保护身体免受侵入性病原体感染的免疫细胞。如果未成熟的T细胞对这些“友好”的蛋白积极地作出反应,那么胸腺要么清除它们,要么重新训练它们作为能够抑制体内组织炎症的调节性T细胞(Treg)。胸腺中较差的质量控制能够导致自身免疫疾病,如1型糖尿病,多发性硬化症和类风湿性关节炎。

如今,在一项新的研究中,加州大学旧金山分校糖尿病中心的研究人员发现胸腺中的被称作赫氏小体(Hassall's corpuscles, 也译作胸腺小体)的微小细胞簇---它的功能在150多年来一直是科学上的一个谜---是由更加复杂的上皮细胞和感觉细胞(类似于皮肤和肠道中的成熟细胞)组成的。特别地,他们发现赫氏小体被簇细胞(tuft cell)包围,其中簇细胞是一种原生于肠道的感觉细胞,这些簇细胞通过位于组成它们的特征性簇状物的指状纤毛表面上的化学检测器感知和检测小鼠肠道中的侵入性寄生虫。相关研究结果于2018年7月18日在线发表在Nature期刊上,论文标题为“Thymic tuft cells promote an IL-4-enriched medulla and shape thymocyte development”。

这项新研究表明这些在胸腺中新发现的感觉细胞在训练小鼠免疫系统发育中起着重要作用,这提示着胸腺簇细胞也可能在人类炎症性肠病等自身免疫问题中发挥作用。论文通信作者Mark Anderson博士说,有趣的是,簇细胞的感觉能力可能会为医学上更广泛地调节胸腺功能提供了机会。

作为一名临床科学家,Anderson花了十多年的时间在实验室研究胸腺的免疫培训功能,以便开发出治疗1型糖尿病等自身免疫疾病的新方法。他的团队之前已证实一种被称作AIRE的基因负责让胸腺髓质区域中的细胞随机地产生它们的少量“自身”蛋白来测试新生的T细胞的自身免疫倾向。

Anderson说,“胸腺有一个挑战性的问题需要解决,而且它以一种非常优雅的方式解决了。” 

在这项新的研究中,Anderson团队有兴趣了解是否可能有多种类型的胸腺细胞参与T细胞训练。通过加州大学旧金山分校免疫学家Richard Locksley博士合作,这些研究人员开发出一种新技术,用于追踪成千上万个AIRE表达细胞的遗传发育,令他们吃惊的是,他们发现了两个一直关闭AIRE并开始表达两个不同的遗传程序的细胞亚群。其中的一个细胞亚群似乎分化成上皮细胞,类似于形成皮肤外层的细胞,另一个细胞亚群开始表达一种位于肠道中的被称作簇细胞的感觉细胞的标志物。

Anderson说,“Locksley和我在三年前观察到这种结果时,我们就感到非常吃惊。与胸腺中典型的训练免疫系统发育的细胞不同的是,我们在这项研究中观察到的簇细胞具有与在肠道中的‘真正的’簇细胞相同的物理特征。它们甚至具有簇状物!”

这些研究人员在成像实验中证实这些皮肤样细胞和簇细胞聚集在一起形成赫氏小体。尽管这些胸腺簇细胞看起来就像肠道中的簇细胞一样,但是分子分析结果表明它们表达将“自身”分子呈现给T细胞所需的特定蛋白,这表明它们可能在胸腺的免疫训练中起作用。

为了测试这些胸腺簇细胞对健康免疫反应的功能重要性,这些研究人员对一组小鼠进行基因改造使得它们缺乏所有的簇细胞,然后将这些小鼠的胸腺移植到缺乏胸腺的所谓“裸鼠(nude mice)”中。这些移植的胸腺首先会开始训练这些裸鼠中的T细胞,但是因缺乏胸腺簇细胞提供的益处,这些研究人员能够很容易地刺激这些T细胞对裸鼠肠道中的天然簇细胞产生自身免疫反应。

这项优雅的实验证实胸腺簇细胞在阻止肠道中的自身免疫反应方面起着关键作用,但是还需开展进一步的实验来精确地阐明它们如何训练T细胞。Anderson说,“鉴于皮肤和肠道是身体直接暴露于外界的两个地方,我们猜测赫氏小体和周围的簇细胞可能提供第二道训练,这基本上模拟了让这些T细胞成熟的关键环境来测试它们如何自身抗原作出反应。”

在另一项新的研究中,Locksley团队展示了小鼠肠道中的簇细胞如何利用我们的味蕾用来检测甜味和苦味的相同分子通路来感知寄生性原虫,其中这种分子通路依赖于一种被称作TRPM5的分子。有趣的是,胸腺簇细胞也依赖于TRPM5,这提示着它们也通过一种类似于味道检测的通路积极地对分子线索作出反应。相关研究结果发表在2018年7月12日的Cell期刊上,论文标题为“A Metabolite-Triggered Tuft Cell-ILC2 Circuit Drives Small Intestinal Remodeling”。 

Anderson想知道胸腺簇细胞是否可能发挥着比免疫训练更广泛的作用,而且这很可能是利用它们的感觉能力来检测关于免疫系统总体状态的血源性信号并相应地调整胸腺产生的T细胞类型加以实现的。Anderson推测,这提高了通过医学干预改变胸腺功能的诱人可能性。

Anderson说,“控制胸腺可能是对各种疾病中的免疫系统进行重编程的关键。”他指出人们有可能刺激胸腺产生新的T细胞来抑制有患上糖尿病风险的患者体内的不想要的免疫反应,阻止移植器官遭受的免疫排斥,甚至产生经过训练后攻击特定癌症类型的定制T细胞。尽管迄今为止仍未清楚如何在治疗上改变胸腺簇细胞中的信号转导,但Anderson实验室和Locksley实验室当前正在研究这些重要的后续步骤。



DOI: 10.1016/j.celrep.2018.06.081



当身体的防卫细胞探测到有害病原体时,它们会将其杀死并对免疫系统的其它部分发出警告。有时候这种杀戮会过火,我们的防卫系统开始袭击健康细胞,导致一种叫做自身免疫疾病的情况出现。

在一项发表在近期的Cell Reports期刊的研究中,研究者们使用基因筛查方法和小鼠模型鉴定了一个我们免疫系统中的"反馈回路",它能使炎症在成为对机体的威胁之前受到阻止。该研究由麻省理工学院和哈佛大学的核心研究所成员兼传染病和微生物组项目(IDMP)的联合主任Ramnik Xavier领导,共同作者为IDMP 高级小组领导与研究科学家Daniel Graham和研究生Guadalupe Jasso。

团队首先进行了一系列实验,来确定一组对炎性肠病非常重要的基因如何在不损害健康细胞的情况下控制抗菌防御功能。

感染开始之后,首先由iNOS酶产生了一股抗菌物质一氧化氮(NO)分子。与此同时,细胞释放出一种叫细胞因子的炎性蛋白对更广泛的免疫系统警告病原体的入侵。然而,NO是一把双刃剑。它对病原体产生毒性的同时,过量的NO也会伤害健康细胞。

为了防止这一情况的出现,研究者们发现NO还诱导了一个抗菌反应,也就是一种可以防止其产生压迫的机制。它通过两种蛋白KEAP1 和 NRF2来达到这个目的。这两个蛋白相互结合并随后激活蛋白PRDX5,这一蛋白反过来寻找并抑制NO的产生,以及降低细胞因子水平。总的来说,这一反馈回路(iNOS -> NO -> KEAP1/NRF2 -> PRDX5 -> NO)阻止了炎症反应。

另外,研究者们发现当这个反馈回路发生故障时,炎症反应会逐步失去控制。

"炎症反应先上升,然后减速直到解决和康复。这两个过程都与反馈回路相联系,不只是概念上的,还是机制上的。" Graham说。

未来的研究还将着眼于发现能在IBD患者中不需要释放NO便诱导出这一保护性反馈回路的小分子药物的可能性。

"总的来说,该研究是理解IBD风险、进展和治疗机会的一个长期计划的一部分。" Graham说。



doi.org/10.1172/JCI120972



众所周知,T细胞必须通过迁移才能与抗原递呈细胞相遇,执行它们在免疫防御和炎症方面的多种功能。ATP释放和通过嘌呤受体介导的自分泌信号能够促进T细胞在与抗原递呈细胞形成的免疫突触位置的激活。近日来自美国哈佛大学医学院的研究人员发现ATP释放和嘌呤信号也参与T细胞向抗原递呈细胞的迁移,并对其中的机制进行了研究,相关结果发表在国际学术期刊JCI上。

许多趋化因子和它们的受体都能够调节T细胞向靶组织的迁移,SDF-1α是其中一个趋化因子,能够与趋化因子受体CXCR4结合促进CD4+T细胞向次级淋巴器官的归巢,调节淋巴结内的细胞迁移。在这项研究中,研究人员发现趋化因子SDF-1α能够触发线粒体ATP合成,ATP快速释放以及增强人CD4+T细胞的迁移能力。该过程依赖pannexin-1 ATP释放通道和对P2X4受体的自分泌刺激,而释放到胞外的ATP和嘌呤信号途径在免疫和炎症调节方面发挥重要作用。

该研究进一步发现SDF-1α刺激会引起线粒体在细胞前部靠近P2X4受体的位置发生局部聚集,导致反馈信号机制激活,促进细胞内钙流动维持线粒体ATP合成以供伪足伸出、T细胞极化和细胞迁移。体外实验表明抑制P2X4受体能够阻断T细胞的激活和迁移。在肺移植小鼠模型体内,P2X4受体拮抗剂能够阻止T细胞向移植组织的招募,防止出现对肺移植物的排斥。

总得来说,这项研究表明P2X4受体是在移植和炎症疾病中进行免疫调节的潜在治疗靶点。(生物谷Bioon.com)

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