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阿兹海默症相关研究进展一览

来源:本站原创 2018-09-14 18:27

2018年9月14日 讯 /生物谷BIOON/ --近日,来自谢菲尔德大学的研究人员通过研究发现,一种数十年来用于治疗肝脏疾病的药本期为大家带来的是阿尔兹海默症相关领域的最新研究成果,希望读者朋友们能够喜欢。



doi: 10.1016/j.jmb.2018.08.019



近日,来自谢菲尔德大学的研究人员通过研究发现,一种数十年来用于治疗肝脏疾病的药物或能帮助恢复因阿尔兹海默病而损伤的细胞,相关研究刊登于国际杂志Journal of Molecular Biology上。文章中,研究人员发现,药物熊去氧胆酸(Ursodeoxycholic acid, UDCA)能帮助改善细胞的线粒体功能异常,而细胞线粒体功能异常被认为是散发性和家族性阿尔兹海默病的诱发因素。

线粒体在神经元的存活和死亡过程中扮演着关键角色,其作为细胞的能量工厂能够有效调节细胞的能量代谢和细胞死亡通路;研究人员在阿尔兹海默病患者机体的多种类型细胞中都能发现线粒体异常状况,而且许多不同类型细胞中的能量代谢都发生了变化,线粒体功能异常被认为是大脑细胞中最早发生的变化之一,甚至在患者报告疾病症状之前就会出现。

研究者Heather Mortiboys表示,这项研究中我们对真正的阿尔兹海默病患者组织进行研究发现,药物熊去氧胆酸能够增强患者机体细胞线粒体的功能及表现,这种药物能够通过改变线粒体的形状来发挥作用。更重要的是,研究人员还发现,这种药物在多种类型疾病的缓和的机体中都能发挥作用,也就是说,其或许能够治疗多种疾病类型的患者。

研究人员发现,熊去氧胆酸能够通过在阿尔兹海默病患者皮肤细胞的线粒体中重新分配线粒体分裂蛋白(Dynamin-related protein 1, Drp-1),来改变线粒体的形状,Drp-1是一种线粒体形状的调节子,其能够帮助开启线粒体分裂事件;有研究认为,药物熊去氧胆酸能为阿尔兹海默病患者提供神经保护作用,而本文研究也表明,该药物所操控的通路或许对于患者也具有一定的保护作用。

随后研究者将会对来自患者机体的神经元细胞进行研究检查这种保护性效应,如今研究人员已经发现,熊去氧胆酸对于阿尔兹海默病动物模型具有一定的保护效应,他们希望能尽快利用这种药物进行相应的临床实验;阿尔兹海默病是诱发痴呆症的主要原因,其也是一种最常见的神经变性疾病,目前在英国有85万人受该病影响,预计到2051年这一数据会增长至200万。

研究者Sara Imarisio表示,如今在英国有超过50万人受阿尔兹海默病影响,在长达15年的时间里都都没有新型的痴呆症药物问世,因此尝试多角度方式来治疗阿尔兹海默病就显得尤为重要了。基于创新性研究,如今研究人员正在解析疾病的复杂性以及其如何在大脑中发展,本文研究就提供了一种新方法来靶向作用阿尔兹海默病,但后期研究人员还需要更为深入的研究来评估用来治疗肝脏疾病的熊去氧胆酸是否能够安全且有效地用于治疗阿尔兹海默病。

2015年的一项研究结果认为,药物熊去氧胆酸或许是一种能有效阻断帕金森疾病进展的疗法,研究者发现,这种药物对于携带LRRK2突变的患者有一定的治疗效应,而本文研究结果表明,这种药物或许能通过增加细胞氧气的消耗和细胞能量水平来改善细胞的线粒体功能。



DOI: 10.1016/j.jalz.2017.11.006



近日,一项刊登在国际杂志Molecular Psychiatry上的研究报告中,来自波士顿大学医学院等机构的科学家通过研究发现了一些新基因,其或能帮助理解促使人群患上阿尔兹海默病的遗传风险因素。

近年来,阿尔兹海默病的发病率逐年增加,而且其是引发痴呆症的最常见原因,同时也是导致65岁及以上成年人死亡的第五大原因;阿尔兹海默病的主要特征为患者大脑中会形成衰老斑块(β淀粉样蛋白的胞外堆积)和神经原纤维的缠结(高度磷酸化tau蛋白的聚集),其会导致个体大脑出现神经变性症状以及记忆减退,最终死亡。尽管如今阿尔兹海默病的流行率不断增加,而且其给社会带来的负担也越来越重,但目前研究人员仍然并不清楚促进人们患上阿尔兹海默病的遗传和环境因素。

医学博士Eliezer Masliah表示,大规模的深度基因测序研究或许就能够帮助我们发现让个体患上阿尔兹海默病的突变或帮助有效抵御该病的变异,此外,大型的数据分析也能够帮助研究人员推进对阿尔兹海默病的研究,识别一些罕见突变或许有望帮助研究人员寻找新型治疗靶点,并且开发针对阿尔兹海默病的新型个体化疗法。

文章中,研究人员对将近6000名阿尔兹海默病患者和5000名认知健康的老年人进行研究,对两组人群机体的外显子组进行了比较分析,随后他们在基因中发现了一些罕见突变或许会增加个体患阿尔兹海默病的风险,而且这些新发现的基因也可能会提示患者机体的炎症反应和蛋白质产生的变化,这些综合性的改变被认为是导致阿尔兹海默病患者整体神经变性的原因。

研究人员希望本文研究能够帮助阐明机体遗传结构与阿尔兹海默病之间的关联,而这对于理解疾病的发病机制,以及开发新型疗法至关重要;研究者Lindsay A. Farrer博士解释道,很多研究发现都能够为阐明疾病发病机制提供线索,同时还能够提供生物实验的靶点来帮助研究人员理解这些基因在阿尔兹海默病病理学表现中的关键角色。

后期研究人员还需要进行更为深入的研究在基因组中寻找更多与阿尔兹海默病发病风险相关的基因,这对于后期开发治疗该病的新型疗法至关重要。



DOI: 10.1016/j.neuron.2018.07.039



由马萨诸塞州综合医院(MGH)和约翰霍普金斯医学院的研究人员领导的一项多机构研究发现,在阿尔茨海默病特征的神经原纤维缠结中累积的异常形式的tau蛋白可以破坏脑细胞的正常功能。在他们发表在“神经元”杂志上的报告中,研究小组描述了tau蛋白如何干扰神经细胞核与细胞质之间的通讯,。

“细胞核与细胞质之间的沟通通常是一个受到严格监管的过程,”共同资深作者布拉德利-海曼说,“我们的工作显示了tau可能导致脑细胞受损的新方法。在其他系统中,这种通讯的破坏会导致细胞功能失常甚至细胞死亡,因此我们认为这可能导致阿尔茨海默病的神经元功能障碍和死亡。”

海曼团队最近的研究发现了一种新发现的tau生物化学特征,即它可以形成微观的液滴。通过寻找具有这种特性的其他蛋白质,研究人员最终得到了核孔复合物的组成蛋白。他们着手调查tau是否以及如何与核孔复合物中的蛋白质相互作用。
 
小分子可以自由地通过核孔复合物,但是较大的分子需要通过这些分子上的受体蛋白和核孔蛋白之间的相互作用来主动运输。分子是否移入细胞核取决于细胞核和细胞质之间RanGTP酶的穿梭。此前研究已经报道了几种神经退行性疾病以及正常衰老中神经元中核质转运的问题。

在对阿尔茨海默病患者神经元和基于tau的神经病理学细胞模型的实验中,研究人员发现阿尔茨海默氏症相关的tau与称为Nup98的重要核孔蛋白存在直接相互作用。这种相互作用导致Nup98错误地定位到细胞质中,促进了tau聚集成神经原纤维缠结。此外,来自阿尔茨海默病患者的神经元细胞核吸收了大量的测试分子,表明核孔复合物已经渗漏。结构的数量也减少,并且在整个核膜中分布不均匀

来自tau脑缠结小鼠遗传模型的的神经元也显示出类似的核孔复合物泄漏,允许大的染料分子进入细胞核。 Ran酶的水平从动物的神经元核中消失,其也显示出形状和结构的变化。抑制异常tau基因的表达恢复了核膜中Ran和Nup98的水平,这表明tau是导致Ran异常的原因。

“关于这些发现的令人兴奋的事情之一是,如果我们可以阻止tau和核孔之间的相互作用,它可能会提升患者中神经元的功能。




DOI: 10.1093/sleep/zsy152



一项对老年人的长期研究的数据分析结果表明,白天非常困倦的人相比白天精神状态好的人大脑中β淀粉样蛋白的沉积的风险高出三倍,而这种蛋白质是多年后阿尔茨海默病发病的主要原因。

这项发现于9月5日发表在《SLEEP》杂志上,该研表明睡眠质量差可能会促使阿尔兹海默症的发展,而获得充足的夜间睡眠可能是预防阿尔茨海默病的一种方法。

“饮食,运动和认知活动等因素已被广泛认为是预防阿尔茨海默病的重要潜在目标,但睡眠的影响并没有的得到相当的重视,” 该研究的作者,来自约翰霍普金斯大学公共卫生学院心理健康系副教授Adam P. Spira博士说。

“如果睡眠不安会导致阿尔茨海默病,”他补充说,“我们可能能够通过治疗患有睡眠问题的患者,以避免这些负面结果。”

该研究使用了巴尔的摩老年人纵向研究(BLSA)的数据。作为研究的一部分,志愿者在1991年至2000年期间填写调查问卷,主要关于一个简单的是/否问题:“你是否经常在白天想睡觉时昏昏欲睡或入睡?”他们还被问到:“是否会白天小睡一下?”相应选项为“每日”,“1-2次/周”,“3-5次/周”和“很少或从不”。

志愿者于1994年开始同时接受神经影像学评估。从2005年开始,其中一些参与者使用(PET)扫描,帮助识别神经元中的β-淀粉样蛋白斑块。

研究结果表明,那些报告白天嗜睡的人β-淀粉样蛋白沉积的可能性大约是那些精神状态好的人的三倍。

目前尚不清楚为什么白天嗜睡会与β-淀粉样蛋白的沉积相关,Spira说。一种可能性是白天嗜睡本身可能以某种方式导致这种蛋白质在大脑中形成。根据之前的研究,更可能的解释是睡眠不安(例如由于阻塞性睡眠呼吸暂停)或由于其他因素导致睡眠不足,导致β-淀粉样斑块通过某种未知的机制形成。

“目前还没有治愈阿尔茨海默病的方法,因此我们必须尽最大努力预防阿尔茨海默病。睡眠干预可能是帮助预防或可能减缓这种状况的一种方法。”



doi:10.1126/science.aan8821.



在一项新的研究中,来自美国麻省总医院(MGH)的研究人员发现编码记忆的大脑结构中的神经发生(neurogenesis)---诱导新神经元的产生---能够改善阿尔茨海默病小鼠模型中的认知功能。他们的研究表明这些对认知的有益影响能够被阿尔茨海默病患者大脑中存在的有害的炎症环境破坏,而体育锻炼能够“清理”这种炎症环境,从而允许新的神经元能够存活和改善阿尔茨海默病小鼠模型的认知。相关研究结果发表在2018年9月7日的Science期刊上,论文标题为“Combined adult neurogenesis and BDNF mimic exercise effects on cognition in an Alzheimer’s mouse model”。

论文通信作者、麻省总医院艾莉森-麦克坎斯大脑健康中心联合主任、神经病学系副主任Rudolph Tanzi博士说,“在我们的研究中,我们证实体育锻炼是开启神经发生的最佳方式之一,随后通过找出所涉及的分子和遗传事件,我们确定了如何通过基因疗法和药物试剂模拟体育锻炼的有益效果。” 

作为论文第一作者,麻省总医院的Se Hoon Choi博士补充道,“虽然我们迄今为止还没有办法安全地在患者身上实现同样的效果,但是我们确定了在未来开发出做到这一点的方法的蛋白和基因靶标。”

成体神经发生---在胚胎阶段之后和在一些动物的新出生期发生的新神经元产生---在海马体和另一种被称为纹状体的大脑结构中进行着。虽然成体海马体神经发生(adult hippocampal neurogenesis, AHN)对学习和记忆是至关重要的,但是这一过程如何影响阿尔茨海默病等神经退行性疾病仍未得到充分了解。

在这项研究中,这些研究人员着手研究AHN受损如何在小鼠模型中导致阿尔茨海默病病理特征和认知功能受损,以及增加AHN是否能够减轻症状。他们的实验表明在小鼠模型中,AHN能够通过体育锻炼或药物治疗和促进神经祖细胞产生的基因疗法加以诱导。动物行为测试结果揭示出对已通过药物和遗传手段诱导神经发生的小鼠而言,它们仅获得有限的认知益处。但是对通过体育锻炼诱导AHN的小鼠而言,它们表现出改善的认知能力和下降的β-淀粉样蛋白水平。

Tanzi解释道,“尽管体育锻炼诱导的AHN通过启动神经发生改善阿尔茨海默病小鼠模型的认知,但是试图通过使用基因疗法和药物来达到这一结果并没有带来益处。这是因为由药物和基因疗法诱导的新生神经元不能够在已被阿尔茨海默病病理特征(特别是神经炎症)破坏的大脑区域中存活。因此,我们想要了解体育锻炼引起的神经发生存在着哪些不同。”

Choi说,“我们发现关键的区别在于体育锻炼也开启了脑源性神经营养因子(BDNF)的产生---已知它在神经元生长和存活中起着非常重要的作用,这就为新的神经元存活下来创造了一个更好的大脑环境。通过联合使用诱导神经发生和增加BDNF产生的药物和基因疗法,我们能够成功地模拟体育锻炼对认知功能的影响。”

Tanzi补充道,“从中吸取的教训就是仅仅开启新神经元的产生是不够的,你必须同时'清理'它们在产生时所处的环境,以确保这些新产生的神经元存活下来并茁壮成长。体育锻炼能够实现这一目标,但是我们找到了通过使用同时开启神经发生和BDNF产生的药物和基因疗法来模仿这些有益的认知效果的方法。”

在这项研究的另一部分中,这些研究人员发现在出生后不久的年轻阿尔茨海默病小鼠模型中,阻断神经发生导致它们在生命后期出现严重的认知缺陷。Tanzi说,“我们接下来将探究安全地促进阿尔茨海默病患者中的神经发生是否将有助于缓解这种疾病的症状,以及在当前的健康人中较早地做到这一点是否能够有助于在生命后期预防这种疾病的症状产生。我们如今非常兴奋地研究如何实施我们的新发现以便更有效地治疗和预防这种可怕的疾病。”(生物谷 Bioon.com)

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