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解开白血病表型多变之谜 新发现可助力新疗法研发

来源:药明康德 2018-09-14 13:04

 

 

日前,圣犹大儿童研究医院(St. Jude Children's Research Hospital)的研究人员在《自然》杂志发表的一项最新研究中,发现了与一种高风险混合表型的急性白血病相关的基因突变。这一研究可能为研发更有效的急性白血病疗法奠定了基础。

这种高风险急性白血病称为混合表型急性白血病(MPAL),它是急性白血病的一个亚型,占每年美国确诊的3500例儿童急性白血病患者的3%。MPAL也可能在成年人中发生。对MPAL的治疗非常复杂,因为MPAL无法被明确地诊断为一种癌症,它同时表现出急性淋巴性白血病(ALL)和急性骨髓性白血病(AML)的特征。而帮助确定疗法的生物标志物可能随着时间的推移或者治疗而变化,有时甚至会将诊断从MPAL变为AML,或者将AML变为MPAL。

“ALL和AML的治疗方法区别很大。但是MPAL具备两者的特征,因而找到治疗MPAL患者的最佳治疗方案一直是白血病领域的一大挑战,患者的长期生存率并不理想。”圣犹大医院病理学系的Charles Mullighan博士说。年轻MPAL患者的长期生存率为47%-75%,而年轻ALL患者的生存率超过90%,AML患者的数值为65-75%。

在这项研究中,研究人员利用下一代测序技术对从儿童MPAL患者中获取的115个白血病样本进行了全基因组,全外显子组和RNA测序。根据测序结果,他们发现与MPAL最常见的两种亚型,B/髓系(B/M)和T/髓系(T/M),相关的基因突变。在B/M MPAL中常见的基因变异为ZNF384基因重组,而T/M MPAL中常见的基因变异为在两个等位基因上同时出现WT1基因变异。

另一个重要的发现是这些基因突变可以出现在发育“不成熟”的血细胞中,有些甚至会出现在可以分化为多种其它血细胞的造血干细胞中。这一发现解释了为什么MPAL细胞可以同时具有髓细胞和淋巴细胞特征。与之相对,ALL和AML只影响一种类型的细胞,髓细胞或者淋巴血细胞。

“这项研究在理解这一疾病方面迈进了一大步,而且它为设计临床试验提供了基于遗传学的框架,将有助于研发更有效地治疗MPAL的方法。”这项研究的共同通讯作者之一,圣犹大医院肿瘤学系的Hiroto Inaba博士说。

基于这项研究的成果,研究人员建议更新WHO对急性白血病的分类,添加3种新的MPAL亚型,其中包括以WT1基因突变和ZNF384基因变异为特征的两种亚型。

同时,研究人员指出,测序结果表明有些MPAL患者或许可以从已有的靶向疗法中获益,例如靶向酪氨酸激酶FLT3的抑制剂。(生物谷Bioon.com)

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