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BiTE挑战CAR-T

来源:美中药源 2018-09-11 12:30

 

 

今天安进公布了其BMCA/CD3双特异抗体AMG-420在一个多发性骨髓瘤的早期临床结果。高剂量组的5位患者全部达到严格完全应答(sCR)、包括四例MRD阴性患者。其中四人应答时间超过10个月,而细胞因子风暴(CRS)都是一级。虽然这个临床人数较少但显示了这个技术的潜力,安进今天股票上扬3%、而开发BMCA CAR-T药物的新基、蓝鸟有小幅下滑。

药源解析

BMCA是TNF受体家族的一员,是继CD19之后最可能成药的CAR-T靶点。现在最领先的产品是蓝鸟和新基开发的BB2121、我国传奇生物与强生合作开发的LCAR-B38M紧随其后。这两个产品都在早期临床产生近100%应答率,BB2121产生50%的CR/sCR,中值应答时间是10.8个月。基于CD19的CAR-T虽然在ALL和DLBCL效果很好,但在多发性骨髓瘤(MM)却效果不好,因为MM细胞CD19表达量有限。但几乎所有的MM细胞都表达BMCA,而BMCA在正常组织表达极少,所以是个理想靶点。不仅如此,MM的长期生存似乎依赖BMCA、更令这靶点成为MM的一个练门。

但针对BMCA的ADC效果却不怎么样。葛兰素的GSK2857916只产生2%的CR,安进自己的BMCA ADC药物也已经停止了开发。CAR-T药物如BB2121和LCAR-B38M虽然效果很好,但细胞疗法毕竟毒性较大、PK/PD关系复杂、生产配送也十分困难。双特异抗体更接近传统药物,尤其是如果其相对轻微CRS毒性能在大规模试验中得到验证,那么将对CAR-T形成一定威胁。

AMG420是根据一个叫做BiTE的早期双特异抗体技术,只是把两个识别抗原的抗体片段用多肽链接在一起,因为缺少抗体的Fc部分所以半衰期较短。BiTE最早由Micromet开发,于2012年被安进收购。虽然安进利用这个技术已经上市了第一个双特异抗体药物Blincyto,但BiTE药物临床使用很不方便,AMG420和Blincyto都需要长时间静脉滴注。现在双特异抗体技术已经更加成熟,安进有一个半衰期更长的类似物AMG701在临床研究中。另一个上市的双特异抗体、罗氏的血友病药物Hemlibra只需要每周皮下注射一次。

寻找肿瘤细胞表面特异抗原是现在肿瘤药物的一个瓶颈之一,一旦找到现在有多种技术可以利用这个特异性选择性清除肿瘤,如CAR-T、双特异抗体、ADC、免疫毒素等。遗憾的是这种特异性抗原非常少见,尤其是实体瘤抗原。血液细胞再生很快、也可以短时间缺失,所以脱组织毒性可以在一定程度忍受,但其它器官无法容忍这样毒性。最近有几例来自中文GBM、胃癌的CAR-T报道,早期数据还不错,但毒性是否可以忍受需要在大型试验中验证。CAR-T虽然是个黑科技,但如果更简单的双特异抗体效果类似、甚至更安全,那杀鸡就不用宰牛刀了。这也是开发黑科技的一个不利因素,虽然风险、投入巨大,但可能在收回成本之前就已被更简洁的技术取代。(生物谷Bioon.com)

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