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Nature重磅:首次发现T细胞突破血脑屏障的关键机制,准确到达脑肿瘤病灶的CAR-T应运而生

来源:医麦客/小博 2018-09-10 09:43



近日,来自贝勒医学院的研究人员领导的一个多机构国际团队,通过理解多发性硬化症中,T细胞如何渗透进大脑,开发出了能够穿透血脑屏障的T细胞。



并根据此,设计了一种新型CAR-T细胞,临床前试验显示,其能够穿透血脑屏障,显著延长胶质母细胞瘤小鼠的生存期。这一重磅研究发表在顶级学术期刊《Nature》上。



免疫细胞的超分辨率成像显示:由“导航系统(HS)”产生的触手增长,使免疫系统具有穿透血脑屏障对抗脑癌的能力(图片来源 nature)

论文的主要作者,贝勒医学院细胞与基因治疗中心儿科副教授Nabil Ahmed博士表示:“基于T细胞的免疫疗法是一个新兴领域,在针对癌症和其他疾病的临床试验中已然显示出前景,然而,治疗性T细胞准确到达病灶的能力仍然是其有效性的一个主要限制因素,特别是对于脑肿瘤。”


研究主要负责人:Heba Samaha(左)和Nabil Ahmed教授(图片来源 bcm)

其中原因则是因为血脑屏障的存在,本是能够阻止某些物质(多半是有害的)由血液进入脑组织的重要角色,却成了癌细胞的保护伞(免疫细胞进不去啊!)。


癌细胞对战T细胞:就喜欢你看不惯我又干不掉我的样子



怎能容许癌细胞如此放肆,剧情走向不太对,研究人员赋予T细胞的内心戏其实是这样的



当然谁先领盒饭,一切就在编剧大大的掌握中。之要不想作死,最后的大赢家一定要是历经九九八十一难,最终打败邪恶的正义角色了(emmm,装作不知道结局的样子)。

灵感源自多发性硬化症

事实上,并不是所有的T细胞都突破不了血脑屏障的防线。研究人员了解到,多发性硬化症患者的T细胞能够进入脑部,对神经细胞造成伤害。

在这类脑部疾病中,血脑屏障会发生变化,使介导疾病的免疫细胞优先进入,通过破坏神经的保护性覆盖而引起疾病。相比之下,在脑癌的研究中,研究小组发现,为了避免肿瘤的死亡,血脑屏障阻止了专门负责摧毁肿瘤的T细胞进入。

所以介导疾病的T细胞是如何突破血脑屏障的呢?如果能知晓个中原委,那么开发出能够穿透血脑屏障的T细胞,狂虐脑肿瘤则指日可待!

大家都是T细胞 为何你如此优秀


终于,在经过多方的共同努力治疗,研究人员找到了T细胞顺利进入脑部的关键所在:

在多发性硬化症中,通过血脑屏障的途径是经过精心协调的过程。首先,T细胞与血脑屏障内皮表面过表达的粘附分子ALCAM结合,在所谓的“主要粘附波”中将T细胞松散地束缚在内皮上。在结合ALCAM后,成功穿越还需要“次要粘附波”,这时,ICAM-1与VCAM-1等分子会紧密粘附在T细胞上,助力T细胞成功穿越血脑屏障,进入大脑。

不出所料,当研究人员观察脑癌中的血脑屏障时,发现其与多发性硬化相似,癌症相关的内皮细胞也过表达ALCAM,但相比之下,且减少了ICAM1并消除了VCAM1。这无疑是砍掉了T细胞穿透血脑屏障的左膀右臂了。

能力不够 装备来凑

是时候,展现真正的本领了!



对T细胞表面的CD6蛋白进行修饰,增强T细胞与ALCAM的结合能力(图片来源 nature)

既然是失去了左膀右臂,因粘附力强度不够而无法穿透血脑屏障,那就想办法增加粘附力。

于是,该研究团队通过对T细胞表面的CD6蛋白进行修饰,来增强T细胞与ALCAM的结合能力(HS T细胞)。Ahmed教授表示,这样也许能够在T细胞和内皮细胞之间建立足够紧密联系来克服血脑屏障的僵局。



HS T细胞在脑肿瘤血管床中的代表性流动和粘附(图片来源 nature)


HS T细胞穿透血脑屏障(图片来源 nature)


重新工程化设计的CD6分子就像一个“导航系统(Homing System,HS)”,它加强了T细胞与内皮细胞上ALCAM的结合,并增强了T细胞对癌症相关血管中ICAM1水平降低的敏感性。因此,T细胞与癌症相关内皮细胞的相互作用接到了血液中T细胞的捕获,及其穿透内皮,从而强烈渗透到胶质母细胞瘤和成神经管细胞瘤(成人和儿童中最常见的脑癌)中去。

助力CAR-T 挑战致命脑癌

为了测试这些经过重新设计的T细胞能否更好地对抗脑癌,研究人员为这些T细胞配备了嵌合抗原受体(CAR),然后将这种带有“导航系统(HS)”的CAR-T细胞静脉内施用于携带已建立的人胶质母细胞瘤的小鼠模型,并测量小鼠的肿瘤生长状况。


HER2-CAR 5HS T细胞显著延长小鼠生存期(图片来源 nature)


实验结果是非常令人鼓舞的,研究人员观察到配备了“导航系统”和CAR的T细胞治疗的所有动物,肿瘤都发生了显著的缩小。相比之下,没有“导航系统”的T细胞只是暂时减缓了肿瘤的生长(因为传统的CAR-T细胞很难突破血脑屏障到达病灶)。

另外,相当重要的一点是,导航系统T细胞能够严格的指向肿瘤部位,而不影响正常脑部或其他正常的身体组织。

Ahmed 博士表示,接下来,他们将在临床试验中测试导航系统平台,同时设计下一代导航系统分子,以期将这种技术应用到更为广泛的脑部疾病中去,而不仅仅局限于脑肿瘤。(生物谷Bioon.com)

参考出处:

https://www.bcm.edu/news/cancer/homing-system-targets-t-cells-to-brain-cancer
https://www.nature.com/articles/s41586-018-0499-y







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