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CART – 你了解的有多少?

来源:本站原创 2018-09-07 15:08



过去,癌症是众人眼中的不治之症。即使接受了放疗化疗,挨过了痛苦的毒副反应,也只是稍微延长一点点寿命。CART疗法的出现让很多人看到了希望,但它同样面临着很多难题……

步入21世纪以来,“精准”成为了医疗行业追求的一大目标。无论是基因检测还是靶向递药都显示出了对精准的极高要求。在癌症领域,CART疗法(嵌合抗原受体T细胞疗法)的出现亦是如此。2017 年以来,FDA先后批准两款CAR-T细胞治疗产品Kymriah和Yescarta上市,就此开启了肿瘤免疫治疗的新时代。

CART细胞疗法是近年来发展非常迅速的一种新的细胞免疫治疗技术,它将抗原抗体的高亲和性和 T淋巴细胞的杀伤作用相结合,通过构建特异性嵌合抗原受体,经基因转导使 T淋巴细胞表达这种嵌合抗原受体,特异性地识别靶抗原从而杀伤靶细胞。

这听起来似乎非常美好,靶向杀伤癌细胞,避免了对正常细胞和组织的损伤,似乎能够完美规避目前癌症治疗手段的弊端。近年来,相关治疗方法已经在血液病等领域开始应用。然而,新疗法不可避免的会产生一些新的问题。今天就来一起看一下CART疗法面临的问题吧。

细胞因子释放综合征(CRS)
也称“细胞因子风暴”。第一代 CART细胞问世时,由于缺乏共刺激因子,T细胞增殖不足,细胞因子产生过少,缺乏抗肿瘤反应。于是,科学家将CAR(嵌合抗原受体)进行了改造,将传递第信号的CD28或41BB分子的活性域整合到CAR中,在抗肿瘤的同时完成自身扩增,增加体内存活时间。但是这种CART细胞输注是把双刃剑,改造后的增殖过度可引起致命性CRS。

CRS是免疫激活导致的炎性细胞因子的释放,其发生机制为静脉滴注 CART 后患者 T、B 淋
巴细胞,自然杀伤(NK)/T 细胞和单核/巨噬细胞释放大量炎症介质,如细胞因子、趋化因子,这些炎症介质引起的炎性反应致组织损伤,甚至引起死亡。患者临床表现可发生高热、乏力、疲劳、肌痛、恶心、厌食、心动过速、低血压、毛细血管渗漏、心功能不全、肾损害、肝衰竭、弥漫性血管内凝血等症状。引发CRS的直接因素是超生理水平的炎性细胞因子。现在,有学者根据之前处理T细胞治疗相关CRS的经验,提出了一套用于对CRS严重程度进行分级的 5 级系统,并根据相应级别提供了各自的治疗选择,以使患者致命危险并发症的风险最小化,同时最大化 CART治疗效果。

目前,关于细胞因子风暴造成的不良反应,解决方案主要有:使用糖皮质激素来药物(如甲泼尼龙);使用靶向阻断上调胞因子信号转导通路的药物(如托珠单抗);引入自杀基因,其基因产物会在无其他活性药物作用时表现出细胞毒性致表达该基因的 CAR-T细胞被选择性清除,避免CAR-T细胞潜在的毒性反应等等。目前,相关自杀基因已在研究中。

脱靶效应
肿瘤表面的抗原可分为相关性抗原(TAA)和特异性抗原(TSA)两类。传统CART细胞一般只能识别一种抗原。由于CART细胞普遍识别的TAA抗原并非肿瘤细胞所独有,它们与非肿瘤组织靶抗原接触时便会引起所谓的“脱靶现象”。这种不良反应可以从轻微的单系别缺乏如B细胞再生障碍性贫血到严重的不良反应如死亡,影响范围包括胃肠道、血液系统、呼吸系统等。

小贴士:
目前大多数针对重要组织不表达或相对可损耗组织表达的肿瘤相关抗原(TAA)。其中, 关于针对 CD19、CD20和 CD22为靶抗原的CART细胞治疗B细胞恶性肿瘤的研究最多,原因是即便损伤了成熟B细胞,也只是暂时、可恢复的。

为了避免脱靶效应的影响,有科学家设计了一种识别双抗原的CART细胞,首先CART细胞识别肿瘤细胞A抗原并激活细胞内CAR编码序列表达,CAR表达后其表面的单链抗体再识别肿瘤细胞的B抗原,从而激活CART细胞并杀伤肿瘤细胞。这些靶向双抗原的CART细胞可以杀伤表达双抗原的肿瘤细胞,使杀伤更为精准,同时避免了“脱靶效应” 的发生。Cao 等还设计了一种双结构的转换器,转换器一端连接CART细胞表面的单链抗体、另一端连接肿瘤细胞表面的抗原。通过使不同转换器与不同抗原结合, 达到利用单一CART细胞治疗多种肿瘤和识别肿瘤细胞多个靶点的目的,从而使CART治疗更为精准、可控。

神经毒性
神经系统不良反应在接受CD19特异性T细胞治疗的患者中已有报道,包括精神错乱、谵妄、表达性失语、迟钝、肌阵挛、癫痫发作等,在应用双特异性T细胞结合蛋白治疗患者中也有类似事件。目前机理未知。
细胞因子水平升高与神经系统症状有关似乎是合理的解释,也有研究认为是CART细胞毒性对中枢神经系统的直接作用,但这些尚未被证实。在出现神经系统不良反应的患者中,目前的临床信息还不能说明脑脊液中基因工程T细胞的数量与中枢神经系统白血病症状是否具有相关性。同样除临床症状外,脑电图记录并没有可靠的证据证明癫痫发作。到目前为止,神经系统不良反应在大多数病例中是可逆的,目前尚不清楚这种不良反应是局限于CD19特异性T还是其他肿瘤相关抗原也会存在。

对于CART治疗引起的神经毒性,一般来说,轻微的临床体征是受自我限制的,能够在几天内自行缓解。严重一些的症状则可能需要单独或与地塞米松的支持治疗,可在4周内完全缓解。然而,这种意外毒性也有严重到引起死亡的记录。


除此之外,CART疗法存在的不良反应还包括过敏反应、移植物抗宿主病、肿瘤溶解综合征等,想知道更多相关内容?11月23日,2018第四届下一代 CAR&TCR-T研讨会在上海等你来参加!

参考文献
[1] 嵌合抗原受体T细胞疗法的不良反应与治疗,《临床儿科杂志》,2017 , 35 (5) :384-388
[2] 应巧红等,CART技术治疗血液恶性肿瘤研究进展,《现代医药卫生》,2015 (21) :3256-3259
[3] 丁烁,赵磊等,实体瘤CART治疗面临的挑战,《中国免疫学杂志》,2018 (4)
[4] 丁广宇,潘绵立等,嵌合抗原受体T细胞的研究进展,DOI:10.13683/j.wph.2016.08.014
参会及媒体合作:
姚毅
Mt: 17321087523
E-mail:yi.yao@bioon.com









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