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首个纳米抗体药物获批上市

来源:生物制药小编 2018-09-06 13:51

2018年9月3日,EMA批准赛诺菲纳米抗体药物Cablivi(Caplacizumab)用于治疗成人获得性血栓性血小板紫癜(aTTP)。Cablivi成为首个特异性的aTTP治疗药物,也是首个上市的纳米抗体药物。此外,FDA已经授予Caplacizumab优先审评资格,目标审评决策时间为2019年2月6日。据分析师预测,该药物销售峰值或将达到4亿美元。

▲ TTP近百年认知和治疗进展


赛诺菲抗体药布局

赛诺菲在生物药领域布局颇多,但也充满坎坷。考虑到甘精胰岛素专利到期,赛诺菲尝试收购Mankind的吸入胰岛素,结果销售不佳草草收场。与韩美就长效GLP-1(Fc偶联)等达成42亿美元协议,不久又大幅缩水。抗体领域,很早就与再生元达成合作,虽然相继迎来PCSK9抗体Praluent、IL-4/IL-13抗体Dupixent和IL-6R抗体Kevzara的上市,但错失Eylea这一重磅产品成为最大败笔。尽管如此,赛诺菲仍希望在抗体领域有所作为,2018年1月,赛诺菲以39亿欧元将纳米抗体龙头生物公司Ablynx收入麾下。Caplacizumab正是Ablynx产品线中的一员。


Ablynx与默沙东、诺和诺德、勃林格殷格翰等跨国药企有广泛合作,并将其中一款产品RANKL纳米抗体ALX-0141的中国区权益授权给亿腾医药


▲ Ablynx 研发管线


纳米抗体发展历史

1993年,科学家首次发现单链抗体;2001年,Ablynx在比利时成立;2007年,首个纳米抗体进入临床研究;2018年,首个纳米抗体Caplacizumab获批在欧盟上市。国内方面,康宁杰瑞率先申报靶向PD-L1的纳米抗体KN035,并随后获得FDA批准临床研究。

▲ 纳米抗体发展历程


Caplacizumab药物设计

纳米抗体有分子量小的优势,但也有半衰期短的问题。如康宁杰瑞开发的PD-L1抗体KN035,就采用Fc融合的方式来延长半衰期。Ablynx的纳米抗体则采用了不同的策略,将纳米抗体药物融合到另一个抗白蛋白的纳米抗体,药物在血液中与白蛋白结合以延长半衰期。Caplacizumab则不然,通过一个3*丙氨酸(AAA)的linker,连接2个抗vWF的纳米抗体。Caplacizumab与vWF的结合,即可以延长其半衰期。Caplacizumab的半衰期为10-30h,与报道的vWF相当(部分药物结合vWF,过量药物随肾小球滤出快速清除),这也从一个侧面证明了其作用机制。

▲ Caplacizumab作用机制


Caplacizumab包含259个氨基酸,由AAAlinker连接2个128个氨基酸的VH组成,具体序列如下:
EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGRTFSYNPMGWFRQAPGKGRELVAAISRTGGSTYYPDSVEGRFTISRDNAKRMVYLQMNSLRAEDTAVYYCAAAGVRAEDGRVRTLPSEYTFWGQGTQVTVSSAAAEVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGRTFSYNPMGWFRQAPGKGRELVAAISRTGGSTYYPDSVEGRFTISRDNAKRMVYLQMNSLRAEDTAVYYCAAAGVRAEDGRVRTLPSEYTFWGQGTQVTVSS

Caplacizumab的获批意义

获得性血栓性血小板紫癜(aTTP)是由于ADAMTS13活性缺乏,导致形成vWF-血小板多聚物,导致血小板线环的形成,引发组织缺血和末端器官损伤。

▲ aTTP致病机理


在Caplacizumab之前,aTTP没有特异性疗法,只能采用血浆置换或者免疫抑制剂来缓解。在这种情况下,仍有高达10-20%的死亡率,且易发生治疗耐受、停止血浆置换后疾病迅速进展。



TTP的特异性防治治疗主要是防止血小板性微血栓的形成,ADAMTS13、ADAMTS13抗体、vWF是主要的研究靶点,如今vWF首先带来突破性进展,经过临床验证获批上市。


▲ TTP治疗靶点


Caplacizumab结合到vWF的A1 domain,可以阻止血小板string的形成,是首个针对aTTP的特异性疗法。

▲ Caplacizumab作用机制


Caplacizumabo的获批主要基于II期临床试验TITAN和III期临床试验HERCULES。首次给药采用静脉注射,后续给药采用皮下注射,注射频率和剂量为每日一次,每次10mg。

▲ III期临床试验HERCULES的设计方案


HERCULES主要终点为回复正常血小板活性的时间。

与安慰剂相比,aTTP 相关死亡、aTTP 和/或主要血栓栓塞事件的合并结果检测指标也下降 74%。


Ablynx建立了成熟的毕赤酵母表达和纯化工艺,表达量高达1g/l以上。


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