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让Car-T细胞分泌anti-PD-1--NBT重磅开发更强Car-T疗法

来源:生物极客 2018-08-22 21:43





通过与免疫检查点阻断抑制剂联合使用,可以增强嵌合抗原受体(CAR)T细胞治疗对反应不良的肿瘤的功效。或者,CAR细胞共表达促进肿瘤微环境中CAR-T细胞功能的因子。来自Memorial Sloan Kettering Cancer Center的Renier J Brentjens 课题组通过 修改CAR-T细胞以分泌PD-1阻断抗体的单链可变片段(scFv)。这些分泌scFv的CAR-T细胞以旁分泌和自分泌方式起作用,以改善CAR-T细胞和肿瘤特异性T细胞抗肿瘤活性。这种方法可以提高安全性,因为分泌的scFv仍然定位于肿瘤,保护CAR-T细胞免受PD-1抑制,这可能潜在地避免与全身检查点抑制相关的毒性。

使用多个体内模型,证明了分泌PD-1阻断scFv的CAR-T细胞增强了小鼠模型的存活。分泌PD-1阻断性scFv的CAR-T细胞与用CAR-T细胞和PD-1阻断性mAb治疗同样有效或更加优越,表明PD-1阻断的局部递送在增强CAR-T细胞抗性方面是有效的。 对CAR-T细胞的PD-1阻断导致长期存活的小鼠,其在骨髓中具有可检测的CAR-T细胞,并且当再次用肿瘤攻击时可以产生抗肿瘤反应。由CAR-T细胞产生的PD-1阻断性scFv可以在TME中增强体内肿瘤特异性旁观者T细胞的功能。最后,与全身检查点阻断疗法不同,CAR-T细胞分泌的scFv在肿瘤微环境中保持局部释放。

先前的临床前研究表明,CAR-T细胞对PD-1受体介导的抑制效应功能敏感,随后与外源性或CAR-T细胞产生的PD-1 / PDL-1阻断抗体结合,导致增强的CAR-T细胞介导的抗肿瘤反应。然而,这些研究仅限于不能概括内源性免疫抑制性TME的异种移植模型,并且没有证明旁观者效应或抗体的局部递送。具体而言,先前的研究使用分泌抗体(不是scFv)的CAR-T细胞,并且未将其与单独的抗体或CAR-T细胞和全身抗体进行比较;因此,他们的方法是否优于既定疗法尚不清楚。 ScFvs是比抗体更小,更不稳定的分子,并且没有用它们证明成功的检查点阻断。此外,较小尺寸的scFv使得能够设计较小的CAR构建体,从而允许将来具有scFv组合的三顺反子载体的可能性。

预防与PD-1相关的CAR-T细胞应答抑制的替代方法包括共表达嵌合转换受体PD-1的细胞外结构域与活化信号传导结构域连接,或共修饰CAR-T细胞以表达显性负性PD-1受体。与仅表达CAR的T细胞相比,这两种方法均显示出响应PD-L1 +肿瘤靶标的细胞溶解,细胞因子分泌和增强的体内抗肿瘤功效。然而,这种保护作用仅限于CAR-T细胞本身。 TME中的内源性肿瘤浸润淋巴细胞仍然受到PD-1介导的抑制。鉴于CAR-T细胞分泌的PD-1阻断scFv能够与旁观者细胞结合,此处描述的阻断PD-1的scFv的局部分泌可以保护内源性抗肿瘤免疫细胞并减少抗原阴性肿瘤的生长。

检查点阻滞的全身给药可导致免疫相关不良事件(IRAE)。 IRAE在接受检查点封锁治疗的患者中很常见。鉴于CAR-T细胞在肿瘤部位转运并扩张,PD-1阻断性scFv的递送主要定位于模型中的该区域。因此,证明局部和非全身递送,可能会减少与系统检查点阻滞相关的IRAE。

最终结果验证了CAR-T细胞可用于向TME递送免疫调节性scFv的想法。随着人噬菌体展示文库的快速发展,通过使用靶向其他分子的scFv扩展这种免疫调节CAR-T细胞方法是可行的。(生物谷Bioon.com)


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