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辉瑞肺癌新药劳拉替尼有望近期上市

来源:CPhI制药在线 2018-08-20 17:24

辉瑞方面透露,今年2月份向FDA提出的一款肺癌新药--劳拉替尼(Lorlatinib)的上市申请将在近期揭晓结果。该药物是辉瑞开发的又一款靶向ALK的潜在重磅肺癌药物,早在去年4月份就获得了FDA的突破性疗法认证,在今年2月还成功获得了FDA的优先审评资格。

近日,辉瑞又报道了劳拉替尼(Lorlatinib)的GMP合成工艺开发,诸多看点,下面让我们一起来先睹为快。

图一 劳拉替尼(Lorlatinib)结构式

我们知道,肺癌是影响人类健康的首大癌症疾病,其中,非小细胞肺癌(NSCLC)又占肺癌发病总数的85%。ALK阳性肺癌是非小细胞肺癌中重要的一类,约占3%-5%。因此,近年来很多药物开发人员和企业都在针对ALK这一重要靶点开发药物,也取得了很大的进展。

目前,美国FDA已经批准克唑替尼、艾乐替尼、色瑞替尼以及Brigatinib等多个药物用于ALK阳性非小细胞肺癌患者的治疗。克唑替尼(crizotinib)是全球首个上市的针对ALK突变的肺癌靶向药物,该药物的上市极大地改变了ALK阳性晚期NSCLC的治疗状况,治疗有效率高达75%。据悉,克唑替尼是肿瘤药物研发史上最快速的药物之一,2011年在美国上市后引起轰动,在靶向药物开发中也堪称典范。

最近几年,又不断有多个疗效好、毒性低的新型ALK抑制剂相继获批,比如Ceritinib、Alectinib、Brigatinib。像艾乐替尼(Alectinib)的临床有效率已经达到了82%,可见靶向ALK进行治疗这一疗法的可靠性。但由于非小细胞肺癌(NSCLC)不断出现新的耐药性,研发人员一直没有停止过对新型ALK抑制剂的开发。

劳拉替尼(Lorlatinib)就是辉瑞开发的一款新型抗耐药的新型ALK抑制剂,其对克唑替尼及第二代ALK抑制剂耐药的肺癌有效,而且,由于其血脑屏障通透性高,对发生中枢神经系统转移的非小细胞肺癌认可发挥较好的效力。因此,加快推进劳拉替尼(Lorlatinib)上市,对辉瑞来说有着广阔的市场前景,而对于患者来说也是一种福音。

近日,为加快推进劳拉替尼(Lorlatinib)的上市及满足未来市场需求,辉瑞开发并报道了劳拉替尼(Lorlatinib)GMP合成工艺。接下来我们一起来看一看工艺开发历程。

劳拉替尼(Lorlatinib)的初始合成路线如图二所示,该路线使用芳基胺化合物2为原料,通过与溴代化合物3耦合得到中间体4,中间体4经过酯的水解后得到羧酸化合物5,脱去Boc保护基后即可得到前体化合物6,最后经过分子内酰胺化反应即可得到劳拉替尼(Lorlatinib)。但研究人员指出,该工艺存在诸多问题,包括:1.第一步反应中会产生化合物2自身耦合副产物;2.第二步反应中会产生氰基水解副产物;3.缺乏固体中间体来进行原料药的质量控制;4.从安全方面考虑,HATU不利于大规模生产;5.合成中需要用到3步硅胶柱层析。

图二 劳拉替尼(Lorlatinib)初始合成路线

基于以上路线存在的问题,辉瑞公司开发了图三所示劳拉替尼(Lorlatinib)的公斤级生产工艺路线。该工艺改用双Boc保护的芳胺硼酸酯化合物9为原料与化合物3进行耦合得到中间体10,从而成功避免了初始工艺中产生原料自身耦合副产物的情况;脱去Boc保护基后,研究人员使用了TMSOK替代NaOH进行酯基水解,成功避免了氰基水解的问题;而且,研究人员通过对分子内酰胺缩合条件的优化,使该步骤产率从29%提升到了56%。

图三 劳拉替尼(Lorlatinib)公斤级生产工艺路线

劳拉替尼(Lorlatinib)是一款极具市场潜力的新型肺癌药物,其大规模生产工艺的成功开发为未来市场工艺提供了强有力的保障。由于前期临床研究取得的优秀数据,以及市场的迫切需求,相信劳拉替尼(Lorlatinib)很快就会通过FDA的上市批准,让我们静待佳音。(生物谷Bioon.com)

参考资料:

1. 辉瑞官网

2. 《Exploratory Process Development of Lorlatinib》,2018
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