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Hippo信号通路与EB病毒感染型胃癌的肿瘤免疫机制

来源:本站原创 2018-08-14 11:14


近年来, 随着多个PD-1免疫检查点抑制剂的获批上市以及多个肿瘤免疫临床试验获得的成功,带动了肿瘤免疫治疗的火热, 也给人类带来攻克癌症的信心。然而肿瘤免疫治疗领域还存在很多未解决的问题, 如只针对某些特定的肿瘤有作用,总体临床应答率低, 肿瘤免疫联合治疗的安全性, 肿瘤免疫治疗后的复发等。 这些难点或困惑很多归结为肿瘤微环境的问题。  
 
肿瘤生长不仅取决于恶性肿瘤细胞的遗传改变,也取决于基质、血管、浸润炎症细胞等肿瘤微环境(tumor microenvironment, TME)的改变。而免疫和炎症是构成肿瘤微环境的两大核心。越来越多的证据表明,肿瘤相关炎症能够通过促进血管新生和转移、颠覆抗肿瘤免疫应答及改变肿瘤细胞对化疗药的敏感性等方面促进肿瘤的生长和进展。
 
为此, 生物谷主办2018肿瘤微环境与肿瘤免疫研讨会。邀请国内外专家围绕肿瘤微环境与肿瘤免疫进行深入探讨,指导肿瘤临床诊断与治疗新方向。
 
作为2018肿瘤微环境与肿瘤免疫研讨会的特邀嘉宾,周兆才教授将在8月25号的研讨会上与各方学者进行学术交流并做精彩报告。演讲题目:胃癌发生过程中抗病毒通路与Hippo-YAP通路的互作,以下为周教授的专访。
 

 

周兆才 研究员 上海生科院生物化学与细胞生物学研究所

目前担任Frontiers in Immunology、Cell Stress等国际学术期刊编辑,上海市生物物理学会理事,主持国家自然科学基金委重大及面上项目。长期从事肿瘤发生与免疫应答的分子细胞信号机制研究,迄今已在JEM、Cancer Cell、Nature Immunology、Nature Communications、EMBO Journal、Cell Research、PNAS等发表研究论文60余篇,参与编写英文专著1 部。

生物谷: 我国是胃癌高发国家,发病和死亡例数均约占世界的50%。胃癌仍是严重危害中国居民健康的主要疾病之一。1990年,Burke首次报道EB病毒(EBV)与胃癌存在相关,近年来国内外学者针对EBV相关性胃癌做了一系列研究,提出了多种相关学说,比如潜伏感染、细胞恶性转化和免疫逃逸等,但是迄今为止,EBV感染和胃癌发病的关系及其机制仍是不清楚的。鉴于周教授长期从事肿瘤发生与免疫应答的分子细胞信号机制研究,我很好奇在阐明EBV相关性胃癌的致癌机制方面到底存在着哪些困难?周教授在这方面取得哪些进展?
 
周教授:EB病毒是最早发现的人类肿瘤相关病毒,属人类4型疱疹病毒。EB病毒感染与多种恶性肿瘤的发生密切相关,如鼻咽癌、Burkitt淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤以及胃癌等。对于EBV相关胃癌研究,存在多个方面亟待解决的问题。首先,EB病毒感染型胃癌约占人类胃癌病例的10%,其癌变部位多发于贲门和胃体部。事实上人胃粘膜EB病毒感染率往往高达90%以上,但只有极少部分感染者会发生癌变。然而,目前人们对于EB病毒感染后癌变部位的特异性形成机制,尤其是与之相关的宿主特异性信号转导反应仍然不得而知。其次,EBV相关胃癌与病人预后的关系并不完全明确,EBV感染后如何影响宿主的免疫反应和肿瘤微环境,进而影响到肿瘤发生发展以及患者预后,也是需要重点探究的关键问题。过去研究者一直试图通过关注单纯基因突变探讨胃癌的发生机理。而近年来关于EBV的致癌机制研究表明,EBV感染后可导致宿主细胞的表观遗传变化,如DNA甲基化上调,进而使抑癌基因沉默,促使细胞癌变(Cancer Res, 2012)。进一步,EBV感染是否可能在不引起基因突变的情况下重塑某些肿瘤相关的细胞信号通路?采用何种分子机制?这些问题仍有待阐明。
 
我们实验室长期以Hippo信号通路为抓手,尝试通过分析通路之间的互作调控解析胃癌发病的信号机制。最近两年,我们先后揭示了Hippo通路与WNT和IRF3通路之间存在转录因子水平的互作调控(Nature Communications, 2017; Journal of Experimental Medicine, 2018),发现了新的胃癌诊疗标志物、靶点和药物前体,为治疗特定分子分型胃癌提供了新的策略。特别是,我们发现病毒感染引起的宿主抗病毒天然免疫应答(TBK1-IRF3信号通路)可以促进Hippo信号通路中关键转录激活子YAP的入核活化,促进胃癌细胞增殖,这为深入阐明EBV相关胃癌发生机制提供了重要线索和基础。
 
 
生物谷:2014年,癌症基因组图谱研究网络(The Cancer Genome Atlas Research Network, TCGA)提出将胃癌分为4种亚型:EB病毒感染型胃癌、微卫星不稳定型胃癌、基因稳定型胃癌和染色体不稳定型胃癌,那么周教授是什么原因促使您选择研究EB病毒感染型胃癌或者说EBV相关性胃癌呢?这种胃癌亚型有何独特之处?
 
周教授:EB病毒感染型胃癌约占胃癌发病率10%。尽管比例较少,但较其他三种类型胃癌,EBV感染型胃癌DNA高度甲基化,多发生PIK3CA突变, 并且JAK2,PD-L1和PD-L2表达上调。EB病毒感染型胃癌对PD-1等免疫治疗的敏感性也最高。肿瘤免疫微环境中淋巴细胞浸润水平与预后密切相关,尤其在EBV阳性胃癌中,淋巴细胞浸润现象明显且预后较好。这就提示我们病毒相关天然免疫应答可能在EB病毒感染型胃癌的发生发展过程中发挥重要作用。我们实验室长期围绕Hippo信号通路及其互作网络探究胃癌病理。因此进一步推断病毒感染相关的天然免疫应答可能与Hippo通路互作,调控肿瘤细胞增殖。随后,我们研究发现,病毒入侵宿主之后,首先激活宿主细胞中TBK1-IRF3抗病毒免疫反应,促进肿瘤细胞产生一型干扰素,这在理论上会提高肿瘤免疫原性。然而,在感染后12-24小时,我们观察到肿瘤细胞中原癌蛋白YAP的活性大大增加,Hippo信号通路下游靶基因的表达上升,从而促进了肿瘤细胞的恶性增殖能力。那么这两方面因素在胃癌发生发展中各自所占比重如何?进一步,我们通过小鼠胃癌模型研究发现,抑制IRF3活性可以在很大程度上遏制胃癌进展,这说明IRF3活化促进YAP介导胃癌细胞恶性增殖这个方面占据了主导。未来,我们希望以此为突破口,深入阐释EB病毒感染型胃癌的发病机制,揭示其免疫治疗敏感的分子机制,为全面了解胃癌肿瘤免疫调控机理,从而有效治疗胃癌提供理论基础。
 
 
生物谷:我们知道,胃癌中主要存在着ERBB通路、VEGF通路、PI3K/AKT/MTOR通路、RHOA通路、JAK/STAT通路、Hedgehog通路、WNT通路、Notch通路和Hippo通路等,周教授为何选择研究Hippo通路,这个通路有何与众不同之处?
 
周教授:细胞内有许多信号通路,它们相互作用形成网络,共同决定细胞的命运,调控细胞的功能。你列出了与胃癌关系密切的一些信号通路。其中,Hippo通路发现较晚,可以说是一条比较“年轻”的信号通路,但它在进化上高度保守,与其他通路之间存在许多不同之处。Hippo通路被认为是目前已知的调控器官大小的主导性信号通路之一,在成体内处于组成性激活状态。Hippo通路最为与众不同的特点之一,是对细胞生长接触抑制的响应与调控,因此与细胞的“社会群体行为”关系密切。简单来说,正常细胞遵循一定的“社会群体规范”,它们在生长过程中相互接触之后,即感知到边界,从而停止生长;而肿瘤细胞则绕过相关的感知与调控机制,形成恶性增殖。然而,与其他通路不同,Hippo通路关键组分在肿瘤中往往并不出现突变,而是更多表现为相关分子表达水平与活性的异常调控。
 
值得一提的是,Hippo下游的转录激活子YAP、TAZ以及下游转录因子TEAD在细胞核内与多条信号通路(IRF3、Wnt、p65、AP-1、STAT等)存在广泛的互作调控,进而调控细胞的多方面功能,这决定了Hippo通路作用的多样性,也说明Hippo通路的调控模式极具网络化和独特性。目前,Hippo通路的上游调控机制仍不完全清楚。已知Hippo通路能够响应多种胞外和胞内信号,比如与细胞社会群体行为有关的细胞间接触抑制,与器官发育及肿瘤关系密切的机械力,以及基本的细胞代谢与能量状态等等。Hippo信号关闭后,YAP就会进入细胞核,激活下游靶基因的表达,从而调节多种细胞活动。整体来说,可以认为YAP的入核激活受到两个方面因素的调控:化学修饰和机械力感应。一方面,以Hippo通路激酶级联反应介导的磷酸化为代表的“化学修饰”,可以抑制YAP入核活化。另一方面,细胞可以感应基质硬度和剪切力等机械力学信号,通过调控核孔大小而控制YAP出入核,进一步增加了YAP活性调控的多样性与复杂性。
 
总而言之,Hippo通路本身的调控机制仍有待进一步深入阐明,而其在胃稳态与特定胃癌亚型中的功能作用与具体机制更是远没有透彻理解。然而,Hippo-YAP在胃癌等肿瘤里的病理意义已经逐步明确,靶向Hippo通路的药物设计方兴未艾。比如在肿瘤细胞中靶向YAP和TEAD结合,可抑制肿瘤细胞增值。我们此前也发现了YAP的天然拮抗分子VGLL4,并在阐明其功能机制的基础上,设计了治疗性多肽用于抗胃癌(Cancer Cell, 2017)。
 
 
生物谷:之前已有研究表明,抑制YAP(它是Hippo通路下游的一个重要的转录共激活因子)是一种很有前景的抗肿瘤免疫治疗的手段。而最新研究成果表明YAP抑制剂联合抗PD-1抗体和癌症疫苗,能够显著增强免疫治疗效果, 对此您的观点是什么?
 
周教授:UCSD管坤良教授研究发现Hippo通路关键激酶LATS参与调控肿瘤细胞的免疫原性(Cell,2017)。此外, YAP在天然免疫应答中的研究报道(Nature immunology,2017,Nature Cell Biology,2017)也提示靶向YAP是一种很有前景的肿瘤免疫治疗手段。这方面的研究开辟了Hippo通路的一个新方向;然而这其中仍然有不少科学问题有待解决,比如靶向YAP对肿瘤细胞的免疫原性的影响,YAP的靶向药物对荷瘤机体内天然免疫细胞和适用性免疫细胞的具体调控作用,YAP以及Hippo通路上游关键激酶在调控肿瘤细胞免疫原性以及各类免疫细胞活化方面的具体功能与机制;这些问题均有待进一步阐明。此外,不同于普遍认为的Hippo通路肿瘤抑制功能,某些研究表明Hippo通路也能行使致癌功能(Nature 2013; 493:106–110, Nat Med 2014; 20:599–606)。更加复杂的是,在某些组织或细胞中限制Hippo通路活性,并不一定能提高YAP活性。相似的,YAP过度激活也不一定都导致肿瘤增殖。因此,Hippo通路调控肿瘤和肿瘤免疫具有组织和细胞特异性。这就要求我们,必须深入揭示胃癌不同亚型中Hippo通路及相关网络的调控效应与分子机制,才能提高相关免疫治疗的精准性与有效性。
 
 
生物谷:周教授发现IRF3抗病毒通路与Hippo通路存在相互作用,在临床治疗上有什么重要的意义? 和YAP 相比,IRF3是一个更安全有效的治疗胃癌的靶点吗?
 
周教授:我们研究发现,Hippo通路与IRF3通路之间存在转录因子水平的互作调控,在胃癌样本和胃癌细胞系中YAP和IRF3存在高度相关性,其相关系数可以高达0.8以上,因此IRF3可作为胃癌新的诊疗标志物、靶点。更重要的是干预IRF3可有效遏制胃癌进展,且对机体毒性影响较小,这为治疗晚期特别是难治型胃癌提供了可能的治疗手段。
 
我们目前的研究表明靶向IRF3抑制YAP活性,可以起到抗胃癌效果,但另一方面,一个值得思考的问题是如何在抑制IRF3,阻止YAP介导的肿瘤细胞恶性增殖的情况下,进一步结合其他手段提高肿瘤细胞免疫原性。因此,未来对IRF3靶点有效性的评估需要考虑,靶向IRF3是否会影响胃癌的免疫治疗,及其怎样影响不同亚型胃癌的免疫治疗敏感性。而这些问题的回答,有赖于对不同胃癌亚型病理机制的全面深入理解。
 
会议官网:http://meeting.bioon.com/2018stmci


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