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Cell:膳食铁可有效治疗一种致命性的病原菌感染,从而消除对抗生素的需求

来源:本站原创 2018-08-12 23:00

2018年8月12日/生物谷BIOON/---抗生素的使用正在推动抗生素耐药性的流行,这是因为更多的敏感细菌被杀死,而更多的耐药性菌株存活下来并放纵地增殖。如果抗生素不是传染病的最终解决方案,那么什么才是呢?

在一项新的研究中,来自美国沙克生物研究所的研究人员报道给予小鼠膳食铁补充剂能够让它们在一种通常致命的细菌感染中存活下来,并且让这些细菌的后代具有更低的毒性。这种方法在临床前研究中证实基于非抗生素的策略--比如营养干预---能够将患者与病原菌之间的关系从对抗转向合作。相关研究结果于2018年8月9日在线发表在Cell期刊上,论文标题为“Cooperative Metabolic Adaptations in the Host Can Favor Asymptomatic Infection and Select for Attenuated Virulence in an Enteric Pathogen”。
图片来自Cell, doi:10.1016/j.cell.2018.07.016。

论文通信作者、沙克生物研究所副教授Janelle Ayres说,“抗生素和抗菌剂是医学上最重要的进步之一,而且我们肯定需要继续努力开发新的抗菌剂。但是我们需要从历史中学习,并考虑其他的治疗传染病的方法。我们的研究表明如果我们想要提高宿主的健康,那么我们可以驯服细菌的行为而不是杀死它们,这样它们就不会导致疾病,而且我们实际上能够促进不那么危险的菌株产生。”

作为一名研究微生物与它们的宿主之间相互作用的先驱,Ayres发现越来越多的证据表明除了杀死病原菌的免疫系统之外,我们还拥有所谓的合作防御系统(cooperative defense system),它在宿主-微生物相互作用的过程中促进健康。比如,在2017年,她的团队发现沙门氏菌能够克服宿主在生病时对食物的天然厌恶,从而为细菌提供更多的营养物,并导致它们更加温和地感染宿主(Cell, 26 January 2017, doi:10.1016/j.cell.2017.01.006)。2015年,Ayres实验室在小鼠体内发现的一种大肠杆菌菌株能够通过阻止消瘦(wasting)来改善这些小鼠对肺部和肠道感染的耐受性(Science, 30 Oct 2015, doi:10.1126/science.aac6468),其中消瘦是在遭受严重感染时发生的一种常见且潜在致命性的肌肉组织损失。

对当前的这项研究而言,Ayres团队研究了由柠檬酸杆菌(Citrobacter rodentium)引起的小鼠胃肠道感染。这种感染导致腹泻和体重减轻,并且在极端情况下导致死亡。(柠檬酸杆菌与与人类食物召回相关的致病性大肠杆菌之间存在着亲缘关系。)

为了阐明合作防御系统的新机制,Ayres团队使用了一种被称作半数致死量(lethal dose 50, LD50)的新方法,在这种方法中,半数致死量指的是杀死50%的宿主群体而让另一半的宿主群体存活下来的细菌剂量。通过使用一种所谓的系统生物学方法,他们分析了相比于被感染的患病宿主群体,被感染的健康宿主群体中受到诱导的基因活性。根据这一分析结果,他们发现在被感染的健康宿主群体中,宿主的铁代谢水平增加了。

为了测试铁代谢在感染期间促进合作防御系统的重要性,Ayres团队给予一群小鼠LD100剂量的柠檬酸杆菌(它应该杀死100%的小鼠宿主群体),随后给其中的一半小鼠群体喂食正常的饮食,给另一半的小鼠群体喂食添加铁的饮食仅14天,在此之后,也给它们喂食正常的饮食。

到第20天时,摄入不含铁饮食的小鼠组中的所有被感染小鼠都死于这种细菌感染。然而,在摄入含有铁饮食的小鼠组中,即便在第30天,100%的被感染小鼠仍然活着并且保持健康。这些研究人员发现,即使给予这些小鼠LD100剂量1000倍的柠檬酸杆菌,在两周的时间内摄入含铁饮食也会让它们活着和保持健康。

在实验过程中的组织分析显示着这两组被感染的小鼠具有相当水平的细菌,但是摄入含铁饮食的小鼠组看起来健康,而摄入不含铁饮食的小鼠组表现出更加严重的病情。Ayres团队使用膳食铁作为工具来研究铁代谢治愈这种感染的机制。

Ayres团队发现短期的膳食铁摄入导致这些小鼠进入胰岛素抵抗(insulin resistance)的急性状态。这减少了从肠道中吸收的葡萄糖(糖)含量,增加了肠道中供柠檬酸杆菌代谢的糖含量。增加的葡萄糖代谢会阻止这种病原菌开启它的致病性基因。此外,他们发现他们能够绕过铁并使用葡萄糖补充剂来实现所有相同的结果。

有趣的是,Ayres和她的团队发现一年后,感染上柠檬酸杆菌并且接受过两周的膳食铁疗法的小鼠活着并且保持健康,并且令人惊讶地,它们的胃肠道仍然定植这种病原菌。Ayres说,“这对我们来说是非常令人兴奋的,这是因为它表明我们基本上促进这种病原菌的弱化菌株产生。”

为了确定是否是这种情况,Ayres团队对从这些小鼠中分离出的柠檬酸杆菌的基因组进行了测序,发现在引起疾病所必需的基因中,这种细菌已积累着突变,使得这些基因失去功能。这提示着通过增加这种病原菌可用的葡萄糖含量,该团队阻止这种细菌开启导致它的宿主产生更多疾病症状的基因。随着时间的推移,通过满足这种病原菌的营养需求,它们变得不那么敌对而具有更多的合作性。

尽管她的团队在临床前研究中发现膳食铁是一种治疗感染性腹泻的有效方法,但是Ayres提醒道铁不会成为一种治疗所有传染病的解决方案。Ayres说,“在一些感染(比如疟疾)中,摄入铁是一种可怕的想法,这是因为寄生虫需要铁茁壮成长。然而,我对我们的研究结果感到备受鼓舞,这是因为他们认为通过常见的膳食元素操纵宿主和病原体的代谢状态可能非常有效地治疗感染。这意味着我们能够通过更全面的方式治疗感染。”

Ayres团队接下来计划探究弱化的细菌菌株是否可能用作一种活疫苗,或者一种弱化的菌株是否(以及在什么条件下)可能恢复它的毒力或杀伤力。(生物谷 Bioon.com)

参考资料:

Karina K. Sanchez, Grischa Y. Chen, Alexandria M. Palaferri Schieber et al. Cooperative Metabolic Adaptations in the Host Can Favor Asymptomatic Infection and Select for Attenuated Virulence in an Enteric Pathogen. Cell, Published Online: 09 August 2018, doi:10.1016/j.cell.2018.07.016.

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