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非霍奇金淋巴瘤新药获FDA突破性疗法认定和优先审评

来源:医药地理 / 洪杰 2018-08-10 12:21

 

 

根据中国新药研发监测数据库(CPM)显示,协和发酵麒麟株式会社的Poteligeo(mogamulizumab)在今天通过了美国FDA的突破性疗法认定和优先审评。适应症为接受过至少一次全身性疗法的复发或难治性蕈样真菌病(mycosis fugoides, MF)或塞扎里综合症(Sezary syndrome, SS)成年患者。

在众多类型的非霍奇金淋巴瘤中,有一种亚型叫做皮肤T细胞淋巴瘤。其中,MF与SS是这种疾病最为常见的两种类型。患者的皮肤上会有标志性的恶性T淋巴细胞出现。随着病情的推移,这种疾病最终可能会影响到皮肤、血液、淋巴结、以及脏器。

一、MF/SS流行病学

非霍奇金淋巴瘤是由于淋巴细胞癌变导致的癌症。在我国其发病率远高于霍奇金淋巴瘤。其中,蕈样真菌病(mycosis fungoides, MF)和塞扎里综合症(Sezary’s syndrome, SS)是癌变淋巴细胞影响皮肤的非霍奇金淋巴瘤类型。SS为MF的红皮病亚型,占原发性皮肤淋巴瘤的75%。MF/SS是最常见的类型,约占所有皮肤恶性淋巴瘤的50%左右,其他类型的T细胞淋巴瘤约占25%,包括CD30、CD30-的大T细胞淋巴瘤和多形性小中T细胞淋巴瘤。

二、Poteligeo市场分析

Poteligeo(mogamulizumab)是协和发酵麒麟株式会社研发的人源化CC趋化因子受体4(CCR4)单克隆抗体。CCR4属于趋化因子受体家族,已知是2个趋化因子CCL12和CCL17的受体,主要表达于调节T细胞和辅助T细胞上的G蛋白偶联受体(GPCR)。

在调节性T细胞上的CCR4在配体的刺激下,调控调节性T细胞的功能,从而参与调节性T细胞对机体炎症反应的控制和抗肿瘤免疫反应的抑制;而过表达在外周T细胞白血病/淋巴瘤细胞上的CCR4,则是一个特异性的药物靶点。

因此,从理论上来讲,以CCR4为靶点开发的药物能够通过阻断表达在调节性T细胞上的CCR4实现对机体免疫疾病和实体瘤的治疗,并能够通过靶向过表达在外周T细胞白血病/淋巴瘤细胞上的CCR4实现对癌细胞的精确杀伤。

日本协和发酵麒麟选择CCR4开发抗体药物,应当是考虑到了T细胞白血病/淋巴瘤(ATL)在日本的发病情形。ATL的主要发病原因是I型T细胞嗜淋巴细胞病毒(HTLV-1),这种病毒的感染主要分布在日本西南部、西非、加勒比海等地区。在日本,这种病毒的携带者估计达100万以上,其中一小部分人会患ATL。ATL对标准化疗耐受,目前没有特别有效的治疗手段,病人的5年生存率仅为14%。每年有约有700-1000日本人死于ATL。也是基于此,Mogamulizumab的适应症范围,很可能可以扩大。

迄今为止,只有Mogamulizumab一种靶向于GPCR的单抗类药物获批上市。除今日获FDA批准外,mogamulizumab在2012年3月30日获日本厚生劳动省批准上市,用于复发或难治型CCR4阳性的成人T细胞白血病/淋巴瘤的治疗。

随着单抗类药物开发技术的进步,GPCR成为药物开发的热点。目前认为,可以成为药物靶点的GPCR约为370个。针对GPCR靶点,抗体药物所起到作用主要是阻断胞外信号对靶点的激活,调控由靶点介导的胞内信号传导。目前主要工作集中于肿瘤学、炎症性疾病、自体免疫性疾病及代谢性疾病;另外也有很多研发项目在感染性疾病、疼痛、偏头疼和纤维化等领域开展。

三、Poteligeo对我国的意义

作为一类重要的药物靶点分子,GPCR在药物开发领域吸引着越来越多的关注,特别是在单抗药物开发领域。在靶向GPCR蛋白的单克隆抗体研发方面,国内企业弯道超车,走到国际前沿,是可以实现的。

一方面,相对于生长因子受体、细胞因子等靶点,GPCR类靶点对于抗体药物研发来说尚未被充分开垦,由于其构效关系的复杂性,对于这这一类靶点的药学性质的研究还比较浅显;从全球产品线来看,普遍处于早期阶段,且竞争还远未到激烈的程度。国内企业若能重视这方面的研发,在较为成熟的靶点上快速跟进,同时与从事GPCR蛋白研究的科研机构(如上海科技大学iHuman研究所、中科院上海药物所)开展深入合作,从蛋白机制和结构入手挖掘早期项目,则有望占领一席之地。

另一方面,国内的生物药尤其是抗体药的研发,正越来越受到政策的鼓励和资本的追捧,越来越多的海外人才选择归国创业;同时国内的基础研究特别是结构生物学研究,也迅速崛起。在这样的大背景下,基于GPCR蛋白的抗体药物研发,必然会受到足够的重视。(生物谷Bioon.com)


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