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Nature:重大突破!肌醇六磷酸是HIV-1组装和成熟所必需的

来源:本站原创 2018-08-10 05:31

2018年8月10日/生物谷BIOON/---在一项新的研究中,来自美国康奈尔大学、弗吉尼亚大学、特拉华大学、密苏里大学、德国欧洲分子生物学实验室和奥地利科技学院的研究人员提供了HIV-1病毒结构是如何组装的新细节,这一发现为治疗这种病毒感染提供了潜在的新靶标。相关研究结果于2018年8月1日在线发表在Nature期刊上,论文标题为“Inositol phosphates are assembly co-factors for HIV-1”。

这项研究报道一种在哺乳动物细胞中发现的被称作肌醇六磷酸(inositol hexakisphosphate, IP6)的小分子在这种病毒的未成熟发育(在被感染的细胞内发生)和成熟发育(在这种病毒从细胞膜上出芽并从细胞上切割下来后发生)中起着关键作用。

论文第一作者、康奈尔大学博士后研究员Robert Dick说,“这种小分子在HIV-1组装通路的两个不同的步骤中发挥着作用。”Dick在论文资深作者、康奈尔大学分子生物学与遗传学系教授Volker Vogt的实验室里从事研究工作。

在HIV-1的未成熟发育和成熟发育阶段,IP6在形成蛋白晶格结构的通路中起着关键作用。当这种病毒在细胞内发育时,它有助于组装未成熟的晶格。这种未成熟的晶格在这种病毒出芽后会遭受降解,并从细胞膜上切割下来。在此期间,IP6还促进一种成熟的蛋白晶格在这种病毒颗粒内组装。

在这项研究中,这些研究人员纯化出一种被称作Gag蛋白的结构蛋白,并将它与一种充当模板的核酸混合在一起,这会形成一种在未成熟发育阶段发现的病毒蛋白晶格类型。Dick及其同事们利用染色剂和电子显微镜观察了网格上的圆形病毒颗粒(基本上仅是病毒蛋白晶格)。

这些研究人员在存在和不存在IP6的情况下重复了Gag蛋白、核酸和缓冲液之间的组装反应。Dick说,“前几个实验告诉我们,我们观察到的东西是非常引人注目的。IP6的存在极大地增加了我们能够检测到的病毒颗粒数量。”

尽管如此,这些研究人员还是不确定IP6在Gag蛋白上的何处发挥作用来产生影响,因此他们构建出不同的Gag蛋白版本并缩小活性位点的范围,旨在预测IP6小分子在何处发挥作用从而产生晶格结构。

在此期间,这些研究人员与弗吉尼亚大学分子生理学与生物物理系的论文共同作者Owen Pornillos和Barbie Ganser-Pornillos进行了接触,其中Pornillo和Ganser-Pornillos获得了IP6分子与Gag蛋白相互作用时的晶体学数据。

在HIV-1病毒成熟发育阶段,这些研究人员发现IP6在将这种病毒颗粒从细胞上切割下来后暴露出来的位点上发生相互作用。在此期间,一种全新的由不同的蛋白组成的晶格(而不是未成熟的晶格)产生了。

这些研究结果为开发潜在的新疗法打开了大门。一种策略是人们开发或鉴定类似于IP6并结合到与IP6相同的位点上的药物,从而阻断这种小分子并阻止这种病毒成熟。

Dick说,“一个细胞能够产生数百万个病毒颗粒,但如果这些病毒颗粒不经历这种成熟发育过程,那么它们就没有传染性。” (生物谷 Bioon.com)

参考资料:

Robert A. Dick, Kaneil K. Zadrozny, Chaoyi Xu et al. Inositol phosphates are assembly co-factors for HIV-1. Nature, Published Online: 01 August 2018, doi:10.1038/s41586-018-0396-4.

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