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下一代抗体偶联药物(ADCs)的策略与挑战

来源:药渡 2018-08-09 21:09







抗体偶联药物(ADCs)是在肿瘤治疗中增长最快的领域之一,抗体偶联药物包括三部分:重组单克隆抗体(mAbs)、共价连接的细胞毒素(作为弹头/Warhead),二者通常被连接体(linker)连接起来。单克隆抗体对肿瘤细胞有很好的靶向性,但对消灭肿瘤细胞作用有限;反过来,细胞毒素对消灭肿瘤细胞有很强的威力,但是靶向性不高,同样对正常细胞也会杀灭(属于杀敌一千自损八百类型)。于是科学家利用二者的优点,将它们组合到一起,就得到靶向性好,且又威力巨大的抗体偶联药物。

抗体偶联药物的设计

一个成功的ADCs要有理想的靶点、特异性抗体、理想的连接体以及威力强大的“弹头”这4个条件。

理想的的靶点

靶点的选择至关重要,理想的靶点至少要具备以下条件:(1)限制性的在肿瘤细胞中高表达,在正常细胞中低表达,如SGN-35针对的CD30在霍奇金淋巴瘤以及渐变性大细胞淋巴瘤中高表达,而在正常细胞中表达量有限;(2)靶点应该呈现在细胞表面容易被抗体识别;(3)它必须是内化抗原(internalizing antigen),与ADC结合后,能够使细胞毒素进入细胞发挥作用。

特异性抗体

最初应用的抗体是鼠源性抗体,但是在治疗过程中,人体对该类抗体产生免疫反应,而逐渐弃用,发展人源抗体。目前最常用的抗体为IgG类抗体,尤其是IgG1最为常用。抗体和靶抗原的高亲和力是ADC有效起到靶向杀伤的核心所在, 一般认为亲和力指数Kd = 10 nmol·L-1是对抗体的基本要求。

理想的连接体(linker)

理想的linker对药物的成败起着关键性作用,linker的性质决定着药物的药物动力学性质和治疗效果。理想的linker是在ADC到达靶点前是不释放细胞毒素的,到达细胞后才能将其释放。Linker的释药方式分为断裂(cleavable)和非断裂(non-cleavable)模式,非断裂模式是ADC经过溶酶体的消化后,linker仍与细胞毒素连接的一种形式。断裂模式有三种类型:首先是酸敏感型(acid-sensitive linkers),在低pH时触发linker中酸依赖性基团的水解,如腙类基团;第二种是谷胱甘肽敏感型(glutathione-sensitive linkers),细胞内的谷胱甘肽浓度比血浆中的高,含有二硫键的linker在到达细胞内后被谷胱甘肽还原断裂;最后一种是溶酶体蛋白酶敏感型(lysosomal protease-sensitive linkers),溶酶体中的一些蛋白酶可以识别并断裂linker中特定的肽进而释放药物。

威力强大的“弹头”

作为“弹头”的细胞毒素大多为天然产物,主要有以下几类,Auristatins是ADCs中应用最广的一类毒素,最常用的是monomethyl auristatin E (MMAE)和MMAF,该类毒素受重视,是因为它们具有良好的稳定性与水溶性,与linker偶联后有良好的适应性,同时在体内能发挥出强大威力,它们的作用于细胞周期的G2/M期;第二大类是美登素类(Maytansinoids),最常用的是DM1和DM4,它们的作用位点为细胞微管蛋白,作用方式与长春碱类似,但更为高效;此外,还有阿霉素、喜树碱类似物、tubulysins、calicheamicins等。

抗体偶联药物历史

抗体偶联药物思想来源于Paul Ehrlich在1908年提出的“魔弹”理论,但最初的探索在1960年代才被报道,在1980年代出现了鼠源性ADCs的临床试验,真正意义上的ADC直到2000年才获美国FDA批准上市,这是惠氏公司的吉妥单抗(gemtuzumab ozogamicin / Mylotarg),其中抗体为重组人源化抗CD33单抗,与细胞毒素卡奇霉素偶联而成。用于治疗急性髓性白血病(AML),但不幸的是,通过大量的临床研究,该药与化学药相比,并不能提高患者的生存率,并且有极其严重副作用,于2010年撤市。之后被辉瑞收购,于2017年9月重返市场。吉妥单抗的失败之处在于linker的化学性质不稳定,在未达到靶点时就易被水解;linker的不稳定的部分原因在于其与赖氨酸的偶联位置不确定,不能实现定点偶联,导致药效有限;CD33有将ADC内吞至胞内的能力,但是CD33在低浓度的吉妥单抗才起作用;细胞毒素没有相应的靶点并且威力不够;作为第一代ADCs,也是ADCs的重大突破,它的成功与失败的教训,也影响着后来ADCs的发展。

gemtuzumab ozogamicin结构

之后,第二代ADCs登场,Brentuximab vedotin由Seattle Genetics公司研发,于2011年8月被美国FDA比准上市,用于治疗复发和难治性霍奇金淋巴瘤和系统型间变性大细胞淋巴瘤,单抗选择性靶向CD30,细胞毒素MMAE作用于微管蛋白;trastuzumab emtansine由Roche公司研发,于2013年被FDA批准上市,trastuzumab能够靶向HER2受体,emtansine能够结合微管蛋白。作为第二代ADCs,无疑它们是比较成功的,但是它们并不是没有缺点。它们的问题主要存在于抗体的载药率(Drug-to-Antibody Ratio / DAR),一般DAR为3-4比较合适,DAR > 4会出现较低的耐受性、较高的血浆清除率;未能完全解决定点偶联;由于细胞毒素并没有非常特异的靶点,所以存在严重的肝毒性等不良反应,导致治疗窗口很窄;同时,ADCs药物的细胞穿透能力有限,这也影响了它们的治疗效果与毒副作用。

Brentuximab vedotin结构

Trastuzumab emtansine结构

所以,解决上述问题就是下一代ADCs发展的目标,首先解决的问题是定点偶联,通过定点偶联会得到均一性高质量的新一代ADCs,常用的方法有在抗体中引入新的半胱氨酸用于偶联、引入非天然氨基酸后通过生物正交反应偶联和酶催化偶联等。通过定点偶联,也解决了高DAR的负面问题,目前已有负载量为15的IgG分子,正在进行I期临床试验。其次是优化linker连接,减少旁观者效应(bystander effect)——是指作为“弹头”的细胞毒素不仅杀死了肿瘤细胞,也杀死了旁边正常细胞,有研究称可还原的二硫键有旁观者效应,非还原性二硫键则没有;还有研究表明,极性的linker可以提高ADC的稳定性,减少MDR的表达(有研究称肿瘤细胞的抗药性是由于MDR1的过量表达导致的)。提高ADCs对肿瘤的渗透性也是影响药效的重要方面,没有IgG支架设计的ADCs已经有报道出来。

总结

ADCs的发展得益于单克隆抗体的出现,随着技术的发展与工艺的完善,ADCs的发展将会越来越好,会有更多效果良好的药物出现。同时ADCs的出现也给毒性天然产物的研究带来转机,人们希望发现越来越多的细胞毒素用于ADCs。将来,会出现更多形式的单克隆抗体,如纳米抗体、DARPins、单链可变肽段等。ADCs的发展将会对难治愈、易复发疾病带来治愈的可能,成为治疗这些疾病的一线用药。(生物谷Bioon.com)



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