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瞄准调节性T细胞,新型靶向药物显示免疫疗法潜力

来源:药明康德 2018-08-09 12:14

名为Tregs(The regulatory T cells)的调节性T细胞是种天然存在的T细胞亚群,它们能够负向调节机体免疫反应,通过诱导和维持对自身抗原的耐受性来维持体内免疫平衡。在健康人体内,Tregs能抑制过度的免疫反应,从而预防自身免疫性疾病。但另一方面,它们也可能会限制免疫系统对抗癌症的能力,让肿瘤细胞逃避免疫监视。近日,约翰霍普金斯大学Kimmel癌症中心(Johns Hopkins Kimmel Cancer Center)的华人研究者发现了抑制Tregs活性的方法,有望提高免疫肿瘤治疗的有效性。他们发现,一种名为Yes-associated protein(YAP)的蛋白质在抑制Tregs的抗肿瘤活性方面发挥了作用。相关论文发表在《Cancer Discovery》上。



 YAP是一种转录调节因子,通常因其在Hippo信号通路中的作用而为人所知,Hippo信号通路控制着器官大小和细胞凋亡。它激活时可以抑制细胞凋亡,让应该死亡的细胞继续存活,从而促进肿瘤形成。人们已经发现YAP在肺癌、肠癌、卵巢癌、肝癌和前列腺癌中过量表达,可能起到肿瘤促进因子的作用。然而迄今为止,对免疫细胞中的YAP还知之甚少。


研究者发现YAP在Tregs中也高度表达,于是在这项研究中使用了具有Treg特异性YAP缺陷的小鼠模型来探索YAP在Tregs中的作用。这类YAP缺陷性小鼠能够正常生长,没有出现T细胞发育缺陷或任何免疫系统病症。然后研究者在小鼠中嫁接了一类侵袭性黑色素瘤。他们发现,正常小鼠中的肿瘤生长很快,但是在YAP敲除小鼠中肿瘤生长较慢,暗示着YAP可能控制肿瘤生长。更重要的是,在YAP敲除小鼠中,对于激活抗肿瘤免疫细胞的限制要少得多。

研究者进而用YAP抑制剂verteporfin(VP)进行了测试,结果显示VP能使小鼠体内的黑色素瘤体积减小。研究者还将VP与抗PD-1疗法以及癌症疫苗GM-Vac联合使用,发现联合疗法比单药疗法展现出更好的抗肿瘤效果。

“这些发现强烈暗示,在形成肿瘤微环境的免疫抑制性质时,Treg细胞中的YAP起了主要作用,并且结果还显示了靶向YAP药物在免疫疗法中的潜力。”该项研究的负责人、约翰霍普金斯大学癌症免疫学副教授Fan Pan博士在一份声明中说。


▲本研究的负责人Fan Pan教授(图片来源:约翰霍普金斯大学官网截图)

由于YAP和Tregs在许多人类肿瘤中都有扩增,靶向YAP的疗法有潜力在多种癌症治疗中得到应用。Fan Pan博士的研究团队很看好YAP抑制剂有可能成为肿瘤免疫药物,也表达了进一步增强YAP活性,协助治疗自身免疫性疾病的研究兴趣。

免疫肿瘤药物在一些肿瘤中效果超群,但在部分肿瘤中尚不尽如人意。时下有许多研究都意图提高免疫肿瘤药物的功效。比如哥伦比亚大学医学中心(Columbia University Medical Center)的科学家最近发现,一种用于改善血液循环的药物己酮可可碱(pentoxifylline)可以通过抑制另一种能增强Tregs的蛋白质的途径,来让检查点抑制剂类免疫疗法更有效。麻省理工学院(MIT)一项名为Torque的研究项目也正在计划进行个体化T细胞疗法的人体试验,该疗法利用充满药物的纳米粒子来增强对癌症的免疫反应。
我们希望这项发现能早日转化为临床应用,造福癌症患者。 (生物谷bioon .com)

参考资料 

[1] Boosting cancer immunotherapy by switching off a protein. Retrieved Aug 07, 2018, from https://www.fiercebiotech.com/research/boosting-cancer-immunotherapy-s-power-by-switching-off-a-protein 
[2] Xuhao Ni et al., (2018). YAP is essential for Treg mediated suppression of anti-tumor immunity. Cancer Discovery. https://doi.org/10.1158/2159-8290.CD-17-1124
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