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Nature:重磅!揭示癌细胞抑制抗肿瘤免疫反应新机制---从远处释放携带PD-L1的外泌体

来源:本站原创 2018-08-09 07:44

2018年8月9日/生物谷BIOON/---癌细胞并不仅仅是一群生长失去控制的细胞;为了自身的生存,它们积极地参与与免疫系统之间的斗争。能够逃避免疫系统检测是癌症的一种特征。在一项新的研究中,来自美国宾夕法尼亚大学的研究人员发现癌细胞释放生物“无人机”---在血液中循环的被称作外泌体(exosome)的小囊泡,这些小囊泡携带着PD-L1蛋白,这种蛋白导致T细胞在到达肿瘤并进行战斗之前精疲力竭---来协助这种斗争。尽管这项研究主要针对转移性黑色素瘤,但是这些研究人员发现乳腺癌和肺癌也会释放携带着PD-L1的外泌体。相关研究结果于2018年8月8日在线发表在Nature期刊上,论文标题为“Exosomal PD-L1 contributes to immunosuppression and is associated with anti-PD-1 response”。论文通信作者为宾夕法尼亚大学文理学院生物学教授Wei Guo博士和宾夕法尼亚大学佩雷尔曼医学院病理学与实验室医学教授Xiaowei Xu博士。
图片来自The labs of Wei Guo, PhD, and Xiaowei Xu, MD, PhD, University of Pennsylvania。

这项研究以一种颠覆现有观念的方式展示了癌症如何采取一种系统性方法来抑制免疫系统。此外,它还指出了一种新方法来预测哪些癌症患者会对通过破坏免疫抑制来抵抗肿瘤的抗PD1疗法(anti-PD1 therapy)作出反应,并提供一种追踪这类疗法治疗效果的方法。

Guo说,“对许多转移性黑色素瘤患者来说,免疫疗法可以挽救生命,但是大约70%的这些患者没有作出反应。这类疗法费用昂贵并且具有毒副作用,因此了解哪些患者会作出反应将是有帮助的。鉴定血液中的生物标志物可能有助于及早预测哪些患者会作出反应,以及随后可能为患者及其医生提供一种监测治疗效果的方法。”

Xu说,“外泌体是微小的脂质包裹的囊泡,它的直径不到红细胞的1/100。我们在这些循环外泌体中取得的发现的确是非常了不起的。我们收集了来自接受抗PD1疗法治疗的黑色素瘤患者的血液样品。这种液体活检检测允许我们在一段时间内监测肿瘤相关的免疫抑制。”

癌症治疗中最成功的创新之一是使用免疫检查点抑制剂药物,这类药物旨在阻止癌细胞抑制免疫系统而让肿瘤茁壮成长和扩散的企图。这类药物的主要靶标之一是PD-1,即一种位于T细胞表面上的蛋白。在肿瘤细胞的表面上,它们表达一种被称为PD-L1的对应分子,它与T细胞表面上的PD-1蛋白相互作用,有效地关闭了T细胞的抗癌反应。使用免疫检查点抑制剂阻断这种相互作用让T细胞重新活跃,从而允许它们在肿瘤中能够释放出杀伤癌细胞的能力。

尽管已知癌细胞在它们的表面上携带PD-L1,但是在这项新的研究中,这些研究人员发现来自人类黑色素瘤细胞的外泌体也在它们的表面上携带着PD-L1。外泌体PD-L1可直接结合T细胞并抑制这些T细胞的功能。鉴定出肿瘤细胞分泌的外泌体PD-L1为免疫检查点机制提供了一次重大更新,并对肿瘤免疫逃避提供了新见解。

Guo说,“本质上,由黑素瘤细胞分泌的外泌体是免疫抑制性的。我们提出了一种模型,在这种模型中,这些外泌体像无人机一样抵抗循环流通中的T细胞,即便在T细胞接近肿瘤之前,也是如此。”鉴于单个肿瘤细胞能够分泌许多外泌体拷贝,携带PD-L1的外泌体与T细胞之间的相互作用提供了一种在全身系统性地和高效地抑制抗肿瘤免疫反应的手段。这可能解释着为什么癌症患者的免疫系统可能会受到削弱。

鉴于外泌体在血液中循环流通,相比于传统的更具侵入性的肿瘤活检,它们提供了一种通过血液检测监测癌症/T细胞斗争的可行性方法。在经过急性治疗阶段之后,这些研究人员设想这样的一种测试方法能够监测药物如何很好地控制癌细胞。

通过测量治疗前的PD-L1水平,肿瘤学家们可能能够预测患者的肿瘤负荷程度并将它与治疗结果关联在一起。此外,血液测试可能测量治疗的有效性,比如外泌体中的PD-L1水平可能指示免疫检查点抑制剂对T细胞的活化水平。

Guo说,“在未来,我认为我们将开始将癌症视为一种慢性疾病,就像糖尿病那样。正如糖尿病患者使用血糖仪测量血糖水平一样,监测循环外泌体上的PD-L1和其他的生物标志物可能是临床医生和癌症患者的一种密切关注治疗方法的方式。这是朝实现精准医疗和个性化医疗的目标又迈出了一步。”(生物谷 Bioon.com)

参考资料:

Gang Chen, Alexander C. Huang, Wei Zhang et al. Exosomal PD-L1 contributes to immunosuppression and is associated with anti-PD-1 response. Nature, Published Online: 08 August 2018, doi:10.1038/s41586-018-0392-8.

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