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重大进展!Nature等多篇论文揭示心脏祖细胞需要经历细胞命运转变方能最终产生冠状动脉

来源:本站原创 2018-08-08 06:57

2018年8月8日/生物谷BIOON/---在器官发生和再生过程中,细胞的一种关键特征就是转变命运并获得新的身份,然而,人们对这种转变的内在机制知之甚少。血管系统通过拮抗性转录程序在胚胎发生过程中分化成动脉和静脉,从而提供一种理解这种转变过程的生物学模型。这些拮抗性转录程序包括用于维持动脉的Notch信号和用于维持静脉的COUP-TF(也被称作NR2F2)。在胚胎发生过程中,心脏中的一部分冠状动脉来源于被称作静脉窦(sinus venosus, SV)的静脉。尽管在发育期间,静脉能够成为新动脉的来源,但是这种静脉-动脉转变的时间选择和要求是不清楚的。

如今,在一项新的研究中,来自心血管医学和生物工程领域的一组科学家开发出一种统计学测试方法,用于依据小鼠遗传学中的单细胞RNA测序(scRNA-seq)数据对细胞亚群进行分类,并鉴定在心脏形成期间指导发育转变的细胞群体。这项研究将针对静脉窦的统计学分析、计算分析和生物学分析结合在一起,证实静脉细胞逐渐地同时地将它们的命运由静脉细胞向动脉细胞转变,然后一部分细胞跨过转录阈值而进入前动脉细胞状态。理解细胞命运如何在发育过程中转变以及相关的抑制信号将有助于加深对组织生长和器官发生的了解,从而改善再生医学中的组织工程策略。
图片来自Nature, doi:10.1038/s41586-018-0288-7。

在这项新的研究中,Tianying Su等人首先进行一种两步统计学分析:先利用迭代稳健主成分分析(iterative robust principal component analysis, rPCA),随后利用成对离散性测试(pairwise discreteness test),鉴定前动脉内皮细胞亚型,比如静脉窦冠状动脉祖细胞(SV coronary progenitor, SVc)和静脉窦瓣膜祖细胞(SV valve progenitor, SVv),并对它们进行归类。这些结果通过计算模拟得到确认,并且在关系图上得到呈现,以便鉴定出ApjCreER转基因小鼠品系中的内皮细胞亚型的发育转变。通过观察连续的细胞群体中的基因表达变化,就可在高分辨率下研究细胞命运转变。

这些研究人员随后在胚胎第12.5天(embryonic day 12.5, E12.5)移除小鼠胚胎心脏中的经过谱系标记的内皮细胞,开展进一步的分析。统计学关联与解剖关系是相一致的。值得注意的是,胚胎细胞在血液开始流动之前就显示出向动脉命运的转换,因而这些细胞就被称为前动脉细胞(pre-artery cell)。

正如预测的那样,免疫染色研究也支持胚胎细胞成熟和命运转变。作为一种晚期胚胎阶段特异性的间隙连接蛋白,连接蛋白(CX40)在E12.5早期出现,这就表明前动脉细胞作为心脏祖细胞在形成大部分成熟的冠状动脉中发挥作用。在心脏形成期间血液开始流动之后发生的进一步结构变化被认为是由剪切应力(shear stress)造成的。

当将静脉-动脉发育转变投射到一个线性连续体上时,随着细胞向前动脉命运转变,单个静脉细胞的身份逐渐丧失。这些结果表明,在达到静脉身份丧失和动脉身份增加的阈值后,前动脉特化(pre-artery specification, 编者注:静脉细胞转变为前动脉细胞)就发生了;起初,静脉身份的丧失是逐渐进行的,随后动脉身份逐渐增加。

为了确定前动脉特化是动脉形成所必需的,这些研究人员通过在实验室中阻断这个过程进行了功能丧失研究。这能够通过阻断COUP-TF2加以实现,其中COUP-TF2是一种通常诱导静脉命运(同时阻断动脉命运)的调节因子。在动脉前特化发生之前诱导表达COUP-TF2就可阻止静脉细胞形成冠状动脉,这表明未能获得前动脉细胞的命运。

这些数据证实当单个心脏祖细胞达到分化为前动脉细胞的阈值时,在血管生成期间的命运转变逐渐地发生。前动脉细胞最终形成成熟的冠状动脉。通过这种方式开展的基础科学研究有助深入认识细胞命运转变机制,并提供潜在的治疗应用。未来的实验可以研究血管生成过程中的心脏动脉分化,从而有助于开发再生疗法。(生物谷 Bioon.com)

参考资料:

Cardiac progenitor cells undergo a cell fate switch to build coronary arteries

Su et al. Single-cell analysis of early progenitor cells that build coronary arteries. Nature, 04 July 2018, doi:10.1038/s41586-018-0288-7.

Chen et al. Endothelial cells are progenitors of cardiac pericytes and vascular smooth muscle cells. Nature Communications, August 2016, doi:10.1038/ncomms12422.

Todorov et al. An object-oriented framework for robust multivariate analysis. Journal of Statistical Software, October 2009, doi:10.18637/jss.v032.i03.

Sharma et al. Coronary artery development: progenitor cells and differentiation pathways. Annual Review of Physiology, February 2017, doi:10.1146/annurev-physiol-022516-033953.

Wu et al. Endocardial cells form the coronary arteries by angiogenesis through myocardial-endocardial VEGF signaling. Cell, November 2012, doi:10.1016/j.cell.2012.10.023.

Subramanian et al. Gene set enrichment analysis: a knowledge-based approach for interpreting genome-wide expression profiles. PNAS, 2005 Oct 25, doi:10.1073/pnas.0506580102.

Velten et al. Human haematopoietic stem cell lineage commitment is a continuous process. Nature Cell Biology, April 2017, doi:10.1038/ncb3493.


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