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王建祥教授:CAR-T治疗的现状与未来

来源:本站原创 2018-09-05 17:54




日前,CCMTV临床频道《名家视角》栏目邀请到了中国医学科学院血液病医院血液内科王建祥教授,对CAR-T治疗的研究现状和未来发展方向进行解读。

1、血液系统恶性肿瘤CAR-T应用概况


CAR-T研究在国内外已有很多文献发表,主要针对的疾病包括急性淋巴细胞白血病(ALL)、B细胞淋巴瘤和多发性骨髓瘤。针对这些疾病,出现了一些不同的治疗靶点:ALL主要靶向CD19,B细胞淋巴瘤靶点包括CD19和CD20,多发性骨髓瘤的靶点有BCMA、CS1。

目前看来,这几种疾病使用CAR-T疗法都取得了比较好的效果。尤其是在急性淋巴细胞白血病的治疗中,一些研究的反应率高达90%,还有一些达到70%;淋巴瘤的有效率大约在50%;多发性骨髓瘤的反应率略低,但是一项来自中国的多发性骨髓瘤的研究中反应率还是比较高的。

CAR-T的应用,针对上述疾病都是在晚期才进行,也就是针对复发、难治性疾病。事实上,在疾病的不同阶段使用,病例选择的不同,都会造成一些有效率的差别。是否应当在早期应用,这是目前CAR-T 的优化需要研究和探索的方向。因此,CAR-T治疗在这三种疾病还有很大提高和改善的空间。

2、CAR-T靶点的新探索

目前的CAR-T只是识别细胞表面完整表达的靶抗原分子,存在一定的局限性。另外,考虑到要减少CAR-T治疗不良反应,选择的靶点只表达于肿瘤细胞表面,而在正常组织表达较少或不表达。

符合上述条件的靶分子,除了CD19之外,还有表达于B细胞的CD20,表达于髓系细胞的CD33,骨髓瘤细胞中表达的BCMA、CS1、CD38等等。在白血病干细胞早期表达的CD123也基本符合上述要求。针对上述靶点的CAR-T临床研究已经在开展。但目前真正用于临床的靶点还非常少,除了CD19、BCMA非常成功之外,其他靶点是否能够成功应用于临床,还有待研究数据来验证其有效性和安全性。

我们还期待一些新的技术和方法能够展示更多的肿瘤细胞特异性表达的靶抗原分子,来进一步研发CAR-T。比如,随着新技术的发展,CAR-T如果能够结合细胞内的靶抗原,将进一步拓展其靶向应用。

3、CAR-T治疗多发性骨髓瘤的时机


目前的临床研究,出于探索一项新技术的考虑,会把它放在一个比较晚期的阶段,验证它的安全性和有效性,现在的临床研究针对的是难治、复发的病人。当前,多发性骨髓瘤依然被认为是一种不可治愈的疾病,但已有很多疗法可以显著延长多发性骨髓瘤的病程,延长无进展生存(PFS)和总体生存(OS),显著改善了患者的寿命。从这些结果的取得来看,如果把疾病的负荷、残留的骨髓瘤细胞数控制得越低,对患者的生存效果越好。那么,如果应用CAR-T能否达到这个目标呢?这就涉及到治疗时机的问题了。

随着临床经验的积累,对细胞因子释放综合征、中枢系统脑病等不良反应做好诊断,有效降低其严重副作用,CAR-T疗法就有望用于骨髓瘤的早期治疗,比如诱导治疗达到CR或者VGPR,再使用CAR-T技术将残留病变清除或将其控制在一个低水平,多发性骨髓瘤的的长期生存可得到明显获益。我认为这是一个比较好的治疗时机。

4、CAR-T面临的挑战

CAR-T技术在国内的发展非常迅猛,在许多单位都有过使用CAR-T进行治疗的经验,国内一些企业和研究机构也开发了新的CAR-T技术。目前CAR-T技术面临几大挑战:

可使用CAR-T的靶点还不够多,需要进一步研究和开发;
需要研发具有自主知识产权的治疗技术,方便企业开展大规模临床研究,或为未来大规模临床使用奠定基础;
开发新的CAR-T治疗的产品,比如双靶点的CAR-T,提高有效性;
优化设计治疗方案:CAR-T在实体瘤、淋巴瘤中的疗效不如急性淋巴细胞白血病,这是因为在实体瘤、淋巴瘤中具有高度异质性的免疫微环境,如果将免疫微环境与肿瘤靶点相结合,疗效将进一步得到高;
除了修饰T细胞的CAR-T,还可考虑将T细胞替换为NK细胞,有效性可望进一步改善;
CAR-T治疗的通用性:目前采用的个体化治疗针对不同的患者单独制备CAR-T产品,能否使CAR-T治疗的规模增大,形成通用性的治疗产品,提高适用性、便利性以及产业化的水平?

5、CAR-T不良反应的处理


由于CAR-T在输注后要识别、杀灭白血病或肿瘤细胞,造成T细胞的大量复制和激活,从而释放相应的细胞因子,所造成的不良反应称为“细胞因子风暴”。细胞因子表现形式多种多样,最明显的是发热、血压降低,甚至出现死亡。根据现有的研究显示,“细胞因子风暴”中起到中心作用的是IL-6。如遇到严重不良反应,针对性使用IL-6中和性抗体,可明显对抗“细胞因子风暴”的作用。

另一个比较严重的不良反应是中枢神经系统的脑病,在过去对这种副作用认识不足,现在已经有了比较多的进展,解决这个不良反应的关键在于早期识别、早期发现、及时处理。国际上也有很多脑病导致死亡的案例,其原因并非是CAR-T产品不好,而是临床上对脑病认识和处理的临床水平不足所致。及时、足量给予地塞米松能够较好地控制脑病,如不及时控制,脑病将是致命性的。相信随着对脑病认识的提升,这种严重不良反应能够得到很好的解决。

6、CAR-T研究的规范化

CAR-T作为一个试验性的治疗技术,还没有得到国家的批准正式应用于临床,正处在研究阶段。目前国内的研究还没有形成规模,单位很多,每个单位入组的病例数也很多,不同来源的CAR-T也非常多且多样化。期待国家出台相应的标准,希望在将来,无论是CAR-T产品的生产、制备技术还是临床试验的研究都能够符合国家注册标准,被正式批准用于临床,推动整个CAR-T治疗领域的规范化,帮助患者更多获益。

专家简介


     王建祥 主任医师、博士生导师

王建祥教授是中国医学科学院血液病医院副所院长,白血病诊疗中心主任;主任医师,教授,博士生导师。中华医学会血液学分会主任委员,中国抗癌协会血液肿瘤专业委员会主任委员,美国血液学学会会员,《中华血液学杂志》主编,卫生部突出贡献中青年专家,享受国务院政府特殊津贴专家,新世纪百千万人才工程国家级人选。

王建祥教授主要从事白血病的临床与基础研究。在白血病的发病机制(尤其遗传学异常)和治疗方面进行了积极探索,牵头制定了《急性髓系白血病中国诊疗指南》、《中国慢性髓系白血病诊断与治疗指南》和《中国成人急性淋巴细胞白血病诊断与治疗专家共识》等多个专家指南和共识,并作为课题负责人申请获得国家杰出青年基金,8项国家自然科学基金,4项天津市自然科学基金资助。在SCI杂志如PNAS、Cancer Res、Leukemia等共发表论文30余篇,并受邀国际血液学学会举办的32届全球会议并作《急性髓系白血病发病机理和靶向治疗》专题报告。





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