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Nature:重磅!揭示Shieldin蛋白复合物在DNA修复中起关键性作用

来源:本站原创 2018-07-21 17:56

2018年7月21日/生物谷BIOON/---在一项新的里程碑研究中,来自加拿大多伦多大学、英国伦敦癌症研究所、荷兰癌症研究院和瑞士伯尔尼大学的研究人员分析了乳腺癌细胞和携带着BRCA1基因突变的小鼠。他们利用前沿的CRISPR/Cas9基因操纵技术寻找导致癌细胞对PARP抑制剂药物奥拉帕尼(olaparib)和talaoparib以及铂类化疗药物顺铂(cisplatin)产生耐药性的基因突变。
图片来自CC0 Public Domain。

通过一番艰苦的实验,这些研究人员能够找出导致耐药性产生的关键性基因突变,这些突变对哪些蛋白产生影响,并揭示出这些蛋白在细胞中发挥的作用。他们发现细胞中的一种全新的蛋白复合物能够保护断裂DNA的末端并且控制着这种断裂DNA的修复方式,而且这种被命名为Shieldin的蛋白复合物由新鉴定出的蛋白SHLD1、SHLD2和SHLD3组成。

当保持完整时,这种新发现的Shieldin复合物通过结合到断裂DNA上,促进癌细胞试图以一种让它们对PARP抑制剂和铂类化疗药物敏感的方式修复它们的DNA。

这些研究人员发现在健康的细胞中,这种复合物附着在断裂DNA的末端上,因此这种断裂DNA的“平端(blunt end)”必须被直接地连接在一起,这是一种更快更麻烦的DNA修复方法,而且它有时也是在免疫反应期间制造合适类型的抗体所必需的,因此,当这种蛋白复合物发生突变时,它能够导致免疫相关疾病。

当将突变引入到这种Shieldin复合物的组分中时,这会阻止这种复合物形成和也会阻止它保护断裂DNA的末端,这样细胞能够通过不同的方法自由地修复DNA,这就意味着PARP抑制剂不再是有效的。具体而言,他们发现,当这种突变被引入时,在实验室培养的和小鼠体内的癌细胞利用一种替代的方式修复DNA,并且快速地对PARP抑制剂产生耐药性。

PARP抑制剂是一类非常有前途的药物,这是因为它们利用了一些癌症的一种主要的弱点---癌细胞利用一种对PARP抑制剂敏感的修复方法修复它们的DNA。而且基于这种脆弱性,传统的铂类化疗药物也正在以一种更加针对性的方式加以使用。

PARP抑制剂药物奥拉帕尼在美国和欧洲被批准用于治疗具有BRCA突变的卵巢癌和乳腺癌,并且看起来有望治疗一些前列腺癌,因此如果经证实Shieldin复合物发生的突变导致临床治疗失败,那么这项研究的结果可能对癌症治疗产生广泛的影响。(生物谷 Bioon.com)

参考资料:

Sylvie M. Noordermeer, Salomé Adam, Dheva Setiaputra et al. The shieldin complex mediates 53BP1-dependent DNA repair. Nature, Published online: 18 July 2018, doi:10.1038/s41586-018-0340-7

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