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全球首个hATTR治疗药 Ionis反义RNA药物Tegsedi获欧盟批准

来源:新浪医药 2018-07-17 17:09






美国生物制药公司Ionis Pharmaceuticals近日宣布,欧盟委员会(EC)已批准Tegsedi(inotersen)用于遗传性转甲状腺素蛋白淀粉样变性(hATTR)成人患者,治疗其第1阶段或第2阶段多发性神经病变。值得一提的是,此次批准使Tegsedi成为全球首个获批治疗hATTR的药物。

此次批准,是基于关键性III期临床研究NEURO-TTR的数据。该研究是一项为期15个月的随机(2:1)、双盲、安慰剂对照、国际性临床研究,在172例伴发多发性神经病变症状的hATTR成人患者中开展,评估了Tegsedi对患者神经功能(评价指标:改良神经病变损害评分[mNIS+7]相对基线的变化)和生活质量(评价指标:Norfolk QOL-DN生活质量评分相对基线的变化)的影响。

数据显示,与安慰剂组相比,Tegsedi治疗组在共同主要终点神经功能和生活质量方面经历了早期、持续、非常显着的获益。此外,Tegsedi治疗组有相当多的患者在2个共同主要终点评测的疾病症状方面相对基线表现出改善。Tegsedi显示的临床益处与甲状腺素(TTR)蛋白的大量降低有关,这是hATTR淀粉样变性的内在病因。该研究的详细数据已于本月初发表于国际顶级医学期刊《新英格兰医学杂志》(NEJM):Inotersen Treatment for Patients with Hereditary Transthyretin Amyloidosis

需要注意的是,Tegsedi与血小板减少症和肾小球肾炎风险相关,需要加强监测以支持对这些风险的早期识别和管理。在临床研究中,Tegsedi治疗期间最常观察到的不良事件为注射部位反应,Tegsedi治疗组其他最常见的不良事件(≥10%)包括:恶心、贫血、头痛、发热、周围水肿、寒战、呕吐、血小板减少症和血小板计数下降。

hATTR是一种罕见的进展性、系统性、致死性遗传性神经疾病,是由于TTR淀粉样蛋白异常形成和聚集并沉积在全身多个器官和组织,包括周围神经、心脏、肠道、眼睛、肾脏、中枢神经系统、甲状腺和骨髓。在这些组织和器官中,TTR淀粉样沉积物的逐渐积累会导致感觉、运动和自主神经功能障碍,常常对患者生活的多个方面有致衰性作用。hATTR患者常表现混合表型,并经历多发性神经病和心肌病的重叠症状。伴发多发性神经病症状的hATTP患者分为3个阶段:第1阶段患者不需要步行辅助,第2阶段患者需要步行辅助,第3阶段患者依赖轮椅。

最终,hATTR会在症状发作的3-15年内导致死亡。目前,hATTR患者的治疗选择非常有限,还没有疾病修饰药物获批。据估计,在全球范围内,大约有5万例hATTR淀粉样变性患者。

Tegsedi是一种反义寡核苷酸(ASO)药物,可抑制TTR蛋白(包括突变型和野生型)的生成。在临床研究中,该药治疗大大降低了TTR蛋白水平。用药方面,Tegsedi具有每周一次、自我皮下注射的便利性;且在治疗hATTR方面具有良好的效益风险,患者神经病变和生活质量方面获得实质性改善,并与TTR突变类型、疾病分期或心肌病存在均无关。

目前,Tegsedi也正在接受美国、加拿大的监管审查。在美国,FDA将于2018年10月6日做出最终审查决定,FDA已授予Tegsedi孤儿药资格和快速通道地位。EMA此前也已授予该药孤儿药资格。

Ionis公司是反义RNA疗法方面的行业领导者,已利用其专有的反义RNA技术,创建了一个庞大的首创或同类最佳的药物管线,在研药物超过40种,并与多个行业巨头达成了战略合作。加上Tegsedi,Ionis公司已有3个反义RNA药物获得监管批准,另2个药物分别为Kynamro和Spinraza,前者用于治疗纯合子家族性高胆固醇血症(HoFH),后者用于治疗脊髓性肌萎缩症(SMA)。此外,Ionis公司还有1款反义RNA药物Waylivra(volanesorsen)已成功完成III期临床,目前正在接受美国和欧盟的监管审查。

RNAi vs 反义RNA

值得一提的是,RNAi疗法开发领域的领军企业Alnylam制药公司也有一款治疗hATTR的RNAi药物patisiran正在接受美欧的监管审查。美国方面,FDA预计将在8月11日做出最终审查决定。如果获批,该药将是RNAi现象被发现整整20年以来上市的首款RNAi药物。

patisiran是一种通过静脉注射的RNAi药物,每3周静脉输注一次。该药旨在靶向并沉默特异的信使RNA(mRNA),阻断TTR蛋白的生成,这可能有助于减少沉积并促进TTR淀粉样蛋白在外周组织中的清除,并恢复这些组织的功能。

根据已发布的III期临床研究数据,在疗效方面,patisiran与Tegsedi相比更胜一筹,而且还能够显着改善心肌病。

业界对patisiran的商业前景也十分看好。今年6月,EvaluatePharma发布报告《World Preview 2018,Outlook to 2024》,盘点了全球20个最有价值的研发项目,patisiran将以44.73亿美元的净现值(NPV)位列第18位,并预测其在2024年的销售额将达到13.08亿美元。(生物谷Bioon.com)

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