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重磅!Nature和Cell两篇论文揭示一种新的肠道损伤修复方式

来源:本站原创 2018-07-07 18:43

2018年7月7日/生物谷BIOON/---在小鼠肠道中使用寄生蠕虫的实验令人吃惊地揭示出一种新的伤口修复形式,这一发现可能有助于科学家们开发出增强身体的伤口自然愈合能力的方法。

长期以来,人们一直认为,成体干细胞导致肠道和皮肤等组织中的伤口愈合,但是在一项新的研究中,来自美国加州大学旧金山分校的研究人员发现当寄生蠕虫侵入小鼠肠壁时,肠道作出的反应是重新激活之前在胎儿组织中观察到的一种细胞类型生长。相关研究结果发表在2018年7月5日的Nature期刊上,论文标题为“Parasitic helminths induce fetal-like reversion in the intestinal stem cell niche”。
图片来自Ysbrand Nusse。

论文共同通信作者、加州大学旧金山分校人类遗传学教授Ophir Klein博士说,“我对其他组织中不存在类似的机制感到吃惊。就我们理解哺乳动物身体如何能够修复损伤而言,这一发现可能是颠覆性的。这给我们提供了一个新的目标。”

肠道中的成体干细胞对维持消化道现状是至关重要的。肠壁由上皮细胞组成,这些上皮细胞吸收营养物并产生保护性粘液。这些细胞每隔几天被位于肠道隐窝底部的干细胞替换掉。人们预计这些相同的干细胞也可能有助于修复肠道中的损伤。

时间、血液循环、细菌、运动、湿气和任何其他的因素都能够有助于由创伤、外科手术或意外造成的伤口修复。尽管有如此多不同的因素参与伤口愈合,但是让常见的外伤成功地愈合仍然是一种临床挑战;内部伤口也经证实是难以治疗的。

为了探究这个话题,Klein实验室研究生Ysbrand Nusse与加州大学旧金山分校肠道免疫学家Richard Locksley博士(另一名论文共同通信作者)实验室的博士后研究员Adam K. Savage联手开展研究。

对Locksley来说,寄生虫-宿主关系是想要在现实世界中理解其基础生物学特性的研究人员的一种理想的研究系统。比如,Locksley实验室在另一项新的研究中证实利用寄生蠕虫感染揭示出被称作簇细胞(tuft cell)的罕见肠道细胞的之前未知的信号转导能力,并证实这种信号转导能力在检测寄生虫和重塑肠道组织从而阻止未来的寄生虫再次入侵中发挥着关键性的作用。相关研究结果于2018年6月7日在线发表在Cell期刊上,论文标题为“A Metabolite-Triggered Tuft Cell-ILC2 Circuit Drives Small Intestinal Remodeling”。

Locksley鼓励Nusse和Savage使用天然系统而不是人工模型或体外培养的细胞来研究干细胞在伤口愈合中的作用,因此他们利用一种被称作多形螺旋线虫(Heligmosomoides polygyrus)的微小线虫感染小鼠。Locksley 说,“这种寄生虫存在于旧金山市金门公园的许多小鼠体内,而且其他任何地方都有野生小鼠。它是肠道中自然进化出的一种相互作用。”

来自诸如多形螺旋线虫之类的寄生虫的幼虫侵入小鼠肠道内壁,将它们自己埋藏在那里进行发育。根据这个领域的一个流行观点,科学家们会预测出于对此作出的反应,附近的干细胞会增加它们的生产力并修复由这种寄生虫产生的伤口。

相反,在这种寄生虫感染的区域,干细胞存在的迹象完全消失了;应当由常规的干细胞程序中的一个基因表达的荧光标记物消失了。然而,即便在这个区域没有鉴定出干细胞,遭受损伤的组织也比以往更快地再生。Locksley说,“与所有伟大的项目一样,第一个观察结果就是:'这是毫无道理的’。”

这些研究人员花了数年时间来试图解决这个谜团。经过一系列错误的开始和死胡同后,他们最终注意到一个不同的基因(即Sca-1)重新激活。他们对Sca-1蛋白进行抗体染色,结果发现在干细胞基因消失的地方,一种不同的基因程序被激活了,这类似于小鼠肠道在子宫内发育的方式。Klein说,“为了修复损伤,肠道重新利用一种胎儿状态。”

这些研究人员想知道重新激活这种胎儿基因程序是否是对寄生虫感染作出的特异性反应,或者它是否可能是应对多种肠道损伤的一种通用策略。进一步的实验证实利用辐射关闭肠道干细胞或者通过遗传手段靶向破坏它们都会引发相同的反应:尽管不存在可检测到的干细胞活性,但是未分化的组织仍然快速地生长。

鉴于肠道损伤能够快速地导致细菌感染和其他的严重症状,Locksley猜测这些研究结果揭示出重新激活发育机制旨在尽可能快递产生新的组织---在肠道组织损伤的情况下,作出的最佳反应可能仅是尽快地封闭伤口。

Locksley说,“这种胎儿基因程序会非常快地封闭伤口。”之后,一旦这种急性损伤得到修复,肠道就可能恢复正常的干细胞程序,从而产生执行特定功能的分化细胞。

“我认为这好比于两栖动物的再生方式”,Nusse解释道,当两栖动物失去肢体时,它会形成大量细胞,这些细胞似乎可逆转它们的成熟的分化状态并恢复胎儿时的再生能力,“哺乳动物不被认为是这样做的,但是在遭受损伤后,肠道似乎能够重新激活这些发育程序。”

许多其他的受损组织能够在恢复产生特定的成体细胞之前能够快速高效地进行广泛修复,从而开辟了治疗机会。比如,开发赋予控制在胎儿基因程序和成体基因程序之间进行切换的能力的疗法可能为管理炎症性肠病(IBD)等疾病提供新的策略。

已有研究表明肠道寄生虫的存在能够阻止IBD等疾病,而且患有这种疾病的人甚至有意地利用寄生虫作为一种非传统疗法感染他们自己。Klein 说,“也许如果我们能够弄清楚为什么这种治疗可以帮助一些人,那么我们就可能找出一种不那么令人厌恶的医学方法来治疗这些人。”(生物谷 Bioon.com)

参考资料:

Ysbrand M. Nusse, Adam K. Savage, Pauline Marangoni et al. Parasitic helminths induce fetal-like reversion in the intestinal stem cell niche. Nature, 5 July 2018, 559(7712):109–113, doi:10.1038/s41586-018-0257-1

Christoph Schneider, Claire E. O’Leary, Jakob von Moltke et al. A Metabolite-Triggered Tuft Cell-ILC2 Circuit Drives Small Intestinal Remodeling. Cell, Published online: 7 June 2018, doi:10.1016/j.cell.2018.05.014

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