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Science:巨噬细胞是维持乳腺干细胞的活性所必需的

来源:本站原创 2018-07-06 21:43

2018年7月6日/生物谷BIOON/---干细胞微环境(stem cell niche, 也译作干细胞壁龛)在调节关键性的干细胞性质(包括自我更新、分化和细胞命运变化)中起着至关重要的作用。虽然几种器官中的干细胞微环境已得到很好描述,但是乳腺干细胞(mammary gland stem cell, MaSC)微环境的细胞特征和分子特征在很大程度上仍未得到充分研究。乳腺基质细胞群体---包括成纤维细胞、巨噬细胞和其他的免疫细胞---对乳腺发育是比较重要的,并且与MaSC微环境的功能有关。然而,导致乳腺基质细胞依赖性的MaSC活性调节的信号机制仍然是未知的。深入认识MaSC与它们的微环境细胞之间的交谈对理解正常的组织稳态和乳腺癌等疾病状况是非常重要的。

Notch信号在发育期间广泛参与细胞命运调节。尽管Notch受体与乳腺发育的各个方面有关,但是Notch配体在MaSC调节中的作用尚不清楚。

在一项新的研究中,来自美国和荷兰的研究人员着重关注一种被称作Dll1的Notch配体,这是因为这种Notch配体在富含MaSC的乳腺上皮细胞(mammary epithelial cell, MEC)群体中高度表达。在乳腺上皮细胞中进行Dll1条件性敲除会导致乳腺发育期间的分支形态发生(branching morphogenesis)显著延迟,而且会导致怀孕和哺乳期间的肺泡形成不足,这提示着Dll1介导的通路在乳腺发育中起着关键性的作用。相关研究结果发表在2018年6月29日的Science期刊上,论文标题为“Notch ligand Dll1 mediates cross-talk between mammary stem cells and the macrophageal niche”。
图片来自Science, doi:10.1126/science.aan4153。

这些研究人员发现不论是处女小鼠还是怀孕小鼠,Dll1条件性敲除小鼠在不同的乳腺发育阶段具有下降的MaSC数量。再者,他们利用Dll1报告小鼠发现Dll1表达富集在MaSC中,而且Dll1阳性MaSC要比Dll1阴性MaSC具有更大的再生潜力。对Dll1-Cre-ERT2;dTomato报告小鼠进行谱系追踪揭示出Dll1阳性MaSC能够产生乳腺基底细胞和管腔细胞。Dll1条件性敲除小鼠表现出显著下降的乳腺巨噬细胞数量。乳腺巨噬细胞具有的分子特征包括Wnt和Notch信号通路中的组分富集,这就使得它们不同于其他组织中的巨噬细胞。Dll1结合乳腺巨噬细胞表面上的Notch2和Notch3,从而激活Notch信号,这是维持MaSC微环境中的巨噬细胞数量和它们的促进MaSC的活性所必需的。利用一种MaSC-巨噬细胞共培养系统,他们也证实MaSC表达的Dll1诱导巨噬细胞中的Wnt配体(比如Wnt3、Wnt10和Wnt16)表达,而且这些Wnt配体反馈回到MaSC中,从而促进MaSC的干细胞活性。涉及遗传和药物剔除巨噬细胞以及巨噬细胞特异性的Notch信号转导缺乏的体内实验进一步证实了乳腺巨噬细胞在维持MaSC活性中的关键作用。

总之,这些研究人员鉴定出Notch配体Dll1是一种在MaSC中富集的标志物,并证实Dll1阳性MaSC能够产生乳腺基底细胞和管腔细胞。这项研究确定巨噬细胞通过Notch信号和Wnt信号的细胞间偶联在MaSC微环境中起着重要的作用,因而是MaSC微环境中的一个重要的细胞组分。MaSC产生的Dll1激活乳腺巨噬细胞中的Notch信号,从而维持这些巨噬细胞的数量和增强它们的Wnt配体表达,这些Wnt配体接着激活MaSC中的Wnt信号,从而维持它们的干细胞活性。这项研究确定了一个Dll1介导的MaSC微环境,在这种微环境中,MaSC和基质巨噬细胞的存活和功能通过这两种细胞类型开展依赖于Notch信号和Wnt信号的交谈而受到相互调节。(生物谷 Bioon.com)

参考资料:

Rumela Chakrabarti1,2,*, Toni Celià-Terrassa1,†,‡, Sushil Kumar et al. Notch ligand Dll1 mediates cross-talk between mammary stem cells and the macrophageal niche. Science, 29 Jun 2018, 360(6396):eaan4153, doi:10.1126/science.aan4153

Nagarajan Kannan1, Connie J. Eaves. Macrophages stimulate mammary stem cells. Science, 29 Jun 2018, 360(6396):1401-1402, doi:10.1126/science.aau1394

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