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全球CAR-T细胞疗法临床试验情况梳理

来源:火石创造 2018-07-03 12:30

 

 

6月27日,CNDA批准明聚生物CAR-T产品JWCAR029的IND申请,这是国内首个获准临床的CD19靶向CAR-T产品。借此机会,笔者简单梳理了当前CAR-T疗法的临床试验情况。

CAR-T细胞免疫疗法(嵌合抗原受体T细胞免疫疗法)是目前肿瘤治疗领域最具颠覆潜力的新兴技术之一,相较其他肿瘤治疗方法,如手术切除、放化疗、小分子靶向药物、单抗药物以及造血干细胞移植等,具备更“精准”、更“灵活”、更“广谱”、更“持久”等多方面优势。

目前,全球范围内已经有2款CAR-T细胞免疫疗法产品获批上市,分别是诺华的KymriahTM和Kite Pharma的Yescarta。

在全球范围内,CAR-T疗法的临床试验数量正在大幅增加。根据美国癌症研究所(Cancer Research Institute,CRI)的统计显示[i],截至2018年2月,全球范围内共有404项CAR-T项目正在临床试验阶段,主要以中美为首。其中,美国共计有171项正在临床试验阶段,中国有152项,中美两国占比达到全国CAR-T细胞疗法的79.95%,成为全球CAR-T细胞免疫疗法当之无愧的两大巨头。

不同国家和地区CAR-T临床试验数量分布

目前,临床在研的CAR-T项目涉及靶点在47个以上。从靶点分布情况看,CAR-T细胞疗法临床试验研究主要集中在CD19、CD20、CD22、GPC3、BCMA等热门靶点。从美国在研CAR-T疗法靶点分布情况看,以CD19为靶点的临床试验占比超过40%,此前,诺华和Kite Pharma获批的两款CAR-T产品也都是以CD19为靶点。其次是BCMA、CD22、CD30等靶点。

与美国在研靶点分布情况类似,我国以CD19为靶点的CAR-T临床试验数量占比也超过40%。但在美国CAR-T临床试验数量仅次于CD19的热门靶点BCMA,而在我国的临床试验数量不及CD20、CD22和GPC3,占比仅5%。

据统计,截至2018年5月末,CDE受理的22个CAR-T项目临床申请中,有17个为以CD19位靶点的项目,而以BCMA为靶点的项目数量仅4个,分别是南京传奇生物的LCAR-B38M细胞制剂(目前已经获得国内药物临床批件)、上海科济制药有限公司的CT053全人抗BCMA自体CAR-T细胞注射液、上海恒润达生生物科技有限公司的抗人BCMA T细胞注射液、上海优卡迪生物的程序死亡受体1敲减的靶向CD269嵌合抗原受体工程化T细胞注射液。

美国和中国在研CAR-T靶点分布

靶点决定适应症方向。在适应症方面,经过验证,CAR-T细胞免疫疗法在治疗血液肿瘤方面已经有了突破性进展,显示出良好的靶向性、杀伤性和持久性。诺华和Kite Pharma获批的两款CAR-T产品也都适用于血液肿瘤,分别适用于急性淋巴细胞白血病和B细胞淋巴瘤,且仍在向其他血液肿瘤扩展,如滤泡性淋巴瘤、套细胞瘤、多发性骨髓瘤等。

CAR-T在实体瘤应用方面,目前进展相对缓慢。统计显示,全球范围内75%左右的在研CAR-T临床试验项目主要用于白血病、淋巴瘤等血液肿瘤,仅有小部分在研CAR-T项目是针对肝癌、肺癌等实体肿瘤

CAR-T在血液肿瘤上进展显着而在实体肿瘤中进展缓慢的原因很多,一方面是因为实体肿瘤和血液肿瘤本身特质存在很大的差异,高度异质性使得CAR-T疗法在实体肿瘤中的治疗难度大大增加,靶点的选择成为CAR-T治疗实体瘤面临的重大挑战之一;另一方面,实体肿瘤相关的肿瘤抗原不仅仅在肿瘤组织中表达,在正常组织中也有表达,部分抗原甚至还维持着组织正常生理功能的作用,如何提高CAR-T细胞的识别特异性,减少CAR-T细胞攻击正常组织的可能性,这成为CAR-T治疗实体瘤的另一大挑战;此外,CAR-T细胞在实体瘤中的归巢与活化维持也是挑战之一,如何将通过外周血输送的CAR-T细胞精准的归巢至肿瘤部位并发挥作用。

未来,随着更多靶点的发现和作用机制的明晰,以及相关临床试验的开展,CAR-T在实体瘤中的应用具有更广阔的发展前景。

单从市场规模来看,以国内为例进行测算,在血液肿瘤领域,国内每年新增淋巴癌患者8.8万人,其中30%会发展成为复发难治性;每年新增白血病患者7.5万人,其中约60%会发展为复发难治性;每年新增骨髓瘤患者3.25万人,几乎全部是BCMA阳性,其中70%会发展成为复发难治性。统一按照30%(悲观)-50%(乐观)的市场渗透率测算,预计国内每年进行CAR-T细胞疗法的血液肿瘤患者约有2.82万人-4.71万人左右,按照CAR-T疗法定价30-45万美元,测算国内血液肿瘤CAR-T疗法市场空间约为84亿美元,随着市场渗透率提升,预计可达到212亿美元。

随着针对实体瘤的治疗技术不断完善,如果CAR-T能够在实体瘤中实现突破,以当前我国每年新增实体瘤患者360万人的体量,按照10%的治疗比例,30-45万美元的治疗定价,预计国内实体瘤CAR-T疗法市场空间将超过千亿美元,将会是血液肿瘤市场空间的五倍,可见CAR-T在实体瘤中的市场应用前景之广阔。(生物谷Bioon.com)

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