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研究发现自身免疫性疾病发病新机制

来源:上海营养与健康研究院 2018-07-02 07:11






6月26日,国际学术期刊《免疫》在线发表了中国科学院上海生命科学研究院(营养与健康院)常兴研究组题为Iron drives T helper cells pathogenicity by promoting RNA-binding protein PCBP1- mediated proinflammatory cytokine production 的最新研究成果,发现辅助性T细胞中铁代谢通过调控促炎性细胞因子表达参与自身免疫疾病,并证明RNA结合蛋白PCBP1介导的转录后调控途径为连接铁代谢与细胞因子表达的调控的桥梁。

自身免疫性疾病是人体的免疫系统错误地识别自身器官、组织和细胞,诱导免疫应答,继而造成自身损伤的一类疾病。大多数自身免疫疾病的发病机制至今还不完全明确,缺乏完全治愈的有效治疗手段。临床研究发现,自身免疫疾病发病的原位组织存在铁离子的过量沉积,如多样性硬化病人的脑组织和风湿性关节炎病人的关节滑液等。但是,铁离子沉积对疾病的发展和功能仍然不清楚。

博士后王志章等研究人员发现,多种方法改变T细胞中铁离子含量,会选择性调控促炎性细胞因子GM-CSF的表达,并在多样性硬化小鼠模型EAE中影响疾病的发生。进一步通过shRNA筛选,发现具有铁离子伴侣功能的RNA结合蛋白PCBP1可能参与该过程。T细胞中PCBP1缺陷与铁离子缺陷类似,可以抑制GM-CSF的表达和EAE发生。更进一步的机制研究发现,PCBP1直接结合mRNA 3’UTR中富含UC的序列,促进GM-CSF等mRNA的稳定性和表达;而铁离子保护PCBP1蛋白不被Caspase剪切降解,提示PCBP1可以作为胞内铁离子的传感器,调控免疫细胞转录组的动态变化和致病性。

该研究鉴定出调控GM-CSF表达的新顺式作用元件,及其相关的反式作用因子PCBP1,揭示了GM-CSF新的转录后调控机制;同时丰富了代谢环境通过RNA结合蛋白转录后调控基因表达的模型;阐释了铁代谢异常促进自身免疫疾病的机制,为多发性硬化等自身免疫疾病的治疗提供了新的靶点和思路。

该工作得到中组部青年千人计划、科技部、国家自然科学基金委和上海市科委的相关资助。(生物谷Bioon.com)

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