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JCB:靶向表观遗传学蛋白可以预防乳腺癌

来源:本站原创 2018-06-24 22:49

2018年6月24日讯 /生物谷BIOON /——来自多伦多玛格丽特公主癌症中心(Princess Margaret Cancer Centre,PMCC)的研究人员已经发现了促进乳腺干细胞响应性激素黄体酮增殖的表观遗传学蛋白。这项最新发表在《Journal of Cell Biology》的研究表明使用药物抑制这些蛋白质可以防止乳腺癌高风险的女性的疾病进展。


图片来源:Casey et al., 2018

乳腺包含两种细胞:腔细胞和基底细胞,这些细胞都来自特殊的干细胞或者前体细胞。怀孕或者月经周期中,黄体酮可以诱导腔细胞和基底细胞前体细胞数量增多并形成乳腺。但是乳腺前体也可能变成肿瘤。接触黄体酮和干细胞增殖与乳腺癌的产生有关系,而携带BRCA1或其他可以增加女性乳腺癌风险的基因突变的女性乳腺中前体细胞的数量通常会变多。

“目前乳腺癌高风险的女性还没有标准的预防手段。”该研究通讯作者Rama Khokha博士说道,他是多伦多大学(UT)医学物理学教授及PMCC资深科学家。“尽管我们越来越清楚干细胞和前体细胞导致了乳腺癌,但是我们缺乏有效靶向这些细胞防止乳腺癌的方法。”为了更深入了解这些前体细胞并找出可能用于防止乳腺癌的靶点,Khokha及其同事从小鼠乳腺中分离出了细胞并检测它们如何对黄体酮产生响应。

研究人员过去已经检测过乳腺细胞产生的所有RNA分子,现在他们对所有细胞的蛋白质进行了定量并评估了细胞的表观遗传组学——细胞染色体上可以决定基因开关的不同的化学修饰。这个关于乳腺细胞的总观发现,为了对黄体酮做出响应,前体细胞(尤其是基底前体细胞)会上调许多表观遗传调节蛋白以修饰细胞的染色体。

“我们认为抑制这些表观遗传调节蛋白可以抑制干细胞和前体细胞响应黄体酮导致的细胞增殖。”Khokha说道。研究人员检测了多种表观遗传抑制剂,其中许多已经被FDA批准用于人体。他们发现其中几种药物可以抑制小鼠体内乳腺前体细胞的生长并降低其数量。其中一个叫做地西他滨的药物可以抑制DNA甲基转移酶,已经被批准用于治疗骨髓增生异常综合征,该药物可以延缓乳腺癌高风险小鼠体内癌症的形成。

Khokha及其同事随后研究了这些表观遗传学抑制剂对从乳腺癌高风险女性体内分离的乳腺前体细胞的影响。从携带BRCA1突变的病人身上提取的乳腺前体细胞对表观遗传学抑制剂特别敏感。同时地西他滨还可以抑制携带BRCA2突变的女性来源的前体细胞的活性。

“这表明这些前体细胞对特定表观遗传学蛋白的依赖性在小鼠和人身上是保守的。这也就表明通过表观遗传学靶向人乳腺中的这些重要细胞可以作为一种化疗预防手段。” Khokha说道。(生物谷Bioon.com)

参考资料:

Casey et al.,Mammary molecular portraits reveal lineage-specific features and progenitor cell vulnerabilitie. Journal of Cell Biology (2018). DOI: 10.1083/jcb.201804042

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