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研究发现转录因子RUNX1可调控肾小管上皮间充质转化和肾纤维化

来源:上海生命科学研究院 2018-06-19 12:18

 

511日,国际学术期刊EBioMedicine在线发表了中国科学院生物化学与细胞生物学研究所王红艳研究组最新成果:Runt-related transcription factor 1 (RUNX1) promotes TGF-β-induced renal tubular epithelial-to-mesenchymal transition (EMT) and renal fibrosis through the PI3K subunit p110δ。该研究发现关键分子RUNX1通过促进PI3K亚基p110δ的表达,激活AKT,促进TGF-β介导的肾小管上皮细胞EMT和肾纤维化的发生发展。

EMT是促进肾纤维化发生和发展的重要机制,而肾纤维化是多种肾脏疾病共有的终末病变之一。寻找能够调控肾小管上皮细胞EMT的关键分子,对于阻断肾纤维化至关重要。

转录因子RUNX1是血系分化发育的关键转录因子,2016年王红艳研究组发现RUNX1能调控巨噬细胞Toll样受体-4TLR4)介导的炎症反应,利用RUNX1的抑制子显著阻断细菌脂多糖LPS诱导的内毒素休克(J Biol Chem. 2016;291: 22011-22020)。近年来,RUNX1在非免疫细胞中的作用逐渐受到大家关注。在王红艳和上海交通大学附属瑞金医院教授周同的共同指导下,硕士生罗茂财等发现在肾纤维化病变组织中,RUNX1表达水平升高,进一步研究证实TGF-β-SMAD3能促进RUNX1表达;在肾小管上皮细胞特异性敲除Runx1可阻止TGF-β诱导的肾小管上皮细胞EMT,并降低单侧输尿管结扎或者叶酸诱导的肾纤维化,缓解肾脏炎症和提高肾功能;相应的分子机制主要由RUNX1作为转录因子,促进肾小管上皮细胞表达PI3K亚基p110δ,增强AKT活性,进而促进肾小管上皮细胞EMT和肾纤维化的发生发展。该工作首次提出RUNX1作为潜在新靶点,为临床阻断肾纤维化提供新的治疗思路。

该工作得到国家自然科学基金委、中科院先导项目、科技部的资助,并获得生化与细胞所的动物实验技术平台、细胞生物学技术平台、分子生物学技术平台的大力支持。

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