基因治疗

是指将外源正常基因导入靶细胞,以纠正或补偿因基因缺陷和异常引起的疾病,以达到治疗目的。即将外源基因通过基因转移技术将其插入病人的适当的受体细胞中,使外源基因制造的产物能治疗某种疾病。从广义说,基因治疗还可包括从DNA水平采取的治疗某些疾病的措施和新技术。

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裸质粒载体在基因治疗药物中的应用

来源:药渡 2018-06-08 12:13

 

基因治疗是二十世纪九十年代发展起来的一种全新的疾病治疗模式,是通过载体将外源基因导入靶细胞,以纠正或改善致病基因所产生的缺陷,达到治疗疾病的目的。根据“Gene Therapy Clinical Trials Worldwide”的统计,至2017年11月,全球范围共开展了2597个临床试验,主要集中于癌症、单基因遗传病以及心血管疾病等方面的治疗。2012年,欧洲首个基因治疗药物Glybera获得批准,成为基因治疗领域的里程碑;2017年,FDA批准3款基因治疗药物上市,截止目前全球已批准8个基因治疗药物,其中我国共批准2个;2018年1月Science杂志发表题为“Gene therapy comes of age”的文章,认为基因治疗迎来了新时代,再次引发医药界对基因治疗药物的广泛关注,大型跨国制药企业也开始向基因治疗研发方面进行实质性投资,基因治疗药物的研发进入快速发展阶段。

裸质粒基因治疗药物的研发现状

裸质粒基因治疗药物是以裸质粒作为目的基因载体开发的药物,是较为常见的一种基因治疗形式。目前全球范围内以裸质粒DNA为载体的基因治疗临床试验共开展了442个,排名第三;与以腺病毒和逆转录病毒为载体的临床试验数量基本相当。同病毒载体相比,裸质粒载体具有免疫原性和毒性更低的优势,不存在基因整合的风险,而且在生产、运输和储存过程中更方便,更有利于大规模生产。经统计,上述临床试验有200多个(占比55%)处于临床Ⅰ期阶段,而进入临床Ⅲ期的只有9个(表1),其中5个临床Ⅲ期临床试验的目的基因为肝细胞生长因子,表明裸质粒基因治疗药物大部分处于临床研究的早期阶段,且以肝细胞生长因子的裸质粒基因治疗药物研究例数最多,临床进展较快。

重组人肝细胞生长因子裸质粒基因治疗药物的研究进展

肝细胞生长因子(HGF)具有促血管生成作用,临床上可用于缺血性疾病的治疗。目前已进入临床试验阶段的HGF裸质粒基因治疗药物有3个,分别是日本AnGes-MG公司开发的pVAX1-HGF、中国人民解放军军事医学科学院开发的pUDK-HGF、北京诺思兰德生物技术股份有限公司与韩国ViroMed公司合作开发的pCK-HGF-X7。其中,pVAX1-HGF和pUDK-HGF的目的基因均为HGF的cDNA片段,只表达HGF728一种异构体,而pCK-HGF-X7能同时表达HGF728和HGF723两种异构体,更符合正常人体中HGF的分布和作用机理,临床前比较研究结果证实同时表达2种异构体的HGF裸质粒具有更强的生物学活性。

北京诺思兰德生物技术股份有限公司开发的基因治疗药物——pCK-HGF-X7,目前正在中国和美国同时开展Ⅱ/Ⅲ期临床试验。在美国开展的临床试验适应症为外周动脉缺血性疾病(Peripheral ArteryDisease,PAD)、糖尿病周围神经病变(Diabetic PeripheralNeuropathy,DPN)和肌萎缩侧索硬化症(Amyotrophic LateralSclerosis,ALS)。其中pCK-HGF-X7治疗DPN适应症于2018年5月获得FDA再生医学先进疗法认定(Regenerative Medicine Advanced Therapy,RMAT)。RMAT认定是2016年12月美国FDA基于21 世纪治愈法案的新药加速策略,旨在加速用于严重疾病再生医学制品的开发及审批进程。通过RMAT认定,能加速FDA审评时间,有望实现本品的早日上市。在中国开展的临床试验的适应症为严重下肢缺血性疾病(Critical limbischemia,CLI),是PAD病程的后期阶段,已于2017年10月获得III期临床批件,预计2020年申请上市,目前诺思兰德公司正计划在中国开展其他适应症的开发。(生物谷Bioon.com)

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